江咪 李娟

【摘 要】目的：綜述新型眼用納米乳研究進展。方法：廣泛查閱相關(guān)文獻資料，歸納、分析眼用納米乳的研究進展。結(jié)果與結(jié)論：眼用乳劑在遞送脂溶性藥物治療眼部疾病方面具有很多優(yōu)點，可改善藥物在眼內(nèi)的藥動學(xué)行為，提高藥物生物利用度。

【關(guān)鍵詞】納米乳、脂溶性藥物、生物利用度

【中圖分類號】R988.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）04--01

常見的眼部疾病包括青光眼、角膜炎、干眼綜合征、巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎，急性視網(wǎng)膜壞死、黃斑退行性疾病等，治療這些疾病的藥物多為疏水性化合物。由于疏水性藥物水溶性差，限制其臨床應(yīng)用。因此，開發(fā)載藥量大、生物利用度高的眼部遞藥系統(tǒng)是目前的一個研究熱點。納米乳具有增溶能力強、粒徑小、可生物降解、易于滅菌等優(yōu)點，是一種具有開發(fā)前景的眼部遞藥系統(tǒng)。

1 眼用乳劑的分類

隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，可將乳劑分為傳統(tǒng)乳劑、陽離子乳劑和凝膠型乳劑。

1.1 傳統(tǒng)乳劑

傳統(tǒng)乳劑通常是指表面帶有負電荷或不帶電荷的乳劑。Chaemin Lim等[1]人利用自乳化技術(shù)，以肉豆蔻酸異丙酯、乙酸甘油酯、Tween 80和乙醇為基本處方開發(fā)了一種納米乳用來增加葉黃素的溶解性和滲透性。據(jù)報道，該納米乳放置一周穩(wěn)定性良好，與葉黃素油溶液相比，納米乳具有緩釋作用，且葉黃素釋放量更高。

1.2 陽離子乳劑

陽離子乳劑是在處方中加入帶有足量正電荷的陽離子修飾劑的新型乳劑，使乳滴表面帶有正電荷，可與眼表粘蛋白通過靜電作用相互結(jié)合，延長乳劑的眼表滯留時間，提高生物利用度。近年來報道的用于乳劑中的陽離子修飾劑包括硬脂酰胺、PEI、DOTAP、苯扎氯銨及其同系物等。

Sohail Akhter等[2]通過偽三元相圖對組成納米乳的處方進行相行為研究，制備了環(huán)孢素納米乳。為增強環(huán)孢素納米乳對角膜和結(jié)膜的生物黏附性，延長滯留時間，研究者在乳劑表面包覆帶有正電荷且具有一定黏附性的殼聚糖，所得殼聚糖包覆的納米乳粒徑為41.70±1.15nm，電位+37.2±1.54 mV，釋藥量高達99.49±1.5%。體內(nèi)研究表明，給藥后24h內(nèi)，角膜和結(jié)膜中的環(huán)孢素濃度均能維持在治療濃度以上。Draize試驗結(jié)果顯示該制劑安全性良好。

1.3 凝膠型乳劑

原位凝膠系統(tǒng)是一種體外低粘度的流體，但在生理條件下會迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楦哒扯饶z。朱家璧等[3]結(jié)合原位凝膠與乳劑的制劑特征，開發(fā)一種適用于眼部遞送脂溶性藥物凝膠型乳劑。該研究將維生素A棕櫚酸酯包載在陽離子納米乳中，而后將其分散在溫敏型聚合物泊洛沙姆407溶液中，不但提高了脂溶性藥物的溶解度，同時也延長了制劑在眼表的滯留時間。眼刺激性試驗結(jié)果表明，該制劑無刺激性。Gan 等[4]在0.2%環(huán)孢素乳劑中加入了結(jié)冷膠或卡波姆980。以家兔為動物模型的藥動學(xué)研究結(jié)果表明，末次給藥24h、36h后，角膜中環(huán)孢素濃度明顯高于對照組。研究表明增粘劑的加入能夠延長眼表滯留時間，同時增加眼組織滲透性。

2 制備方法

乳劑的制備方法主要分為高能乳化法和低能乳化法。目前工業(yè)上多采用高能乳化法進行批量生產(chǎn)。高能乳化法通過外加機械力使乳滴變小且均勻分散在外相中。與低能乳化法相比，高能法所得乳劑粒徑均勻，乳化劑和助乳化劑用量更少。2015年于歐洲上市的Ikervis?采用高速剪切-高壓均質(zhì)法，所得納米乳穩(wěn)定性良好。

3 新型乳劑的臨床研究及上市情況

2002年12月FDA首次批準含0.05%環(huán)孢素A的陰離子乳劑 Restasise?用于臨床治療慢性干眼癥。此外，多家眼科藥物公司開發(fā)出了不含藥物成分的空白陰離子乳劑用于干眼癥患者，如Refresh dryeye therapy?、LipimixTM等，可起到潤滑角結(jié)膜的作用，改善干眼癥癥狀。美國Alcon公司開發(fā)的二氟潑尼酯乳劑Durezol?于2008年6月上市，用于治療術(shù)后炎癥及疼痛。2015年，日本參天公司的Ikervis?于歐洲上市，同時，該公司利用Novasorb技術(shù)開發(fā)的含0.005%拉坦前列素納米乳目前正處于Ⅲ期臨床階段。

4 結(jié)論

眼用乳劑在遞送脂溶性藥物治療眼部疾病方面具有很多優(yōu)點，可改善藥物在眼內(nèi)的藥動學(xué)行為，提高藥物生物利用度。

參考文獻：

Lim C，Kim D，Sim T，et al.Preparation and characterization of a lutein loading nanoemulsion system for ophthalmic eye drops[J].Journal of Drug Delivery Science and Technology，2016，36：168-174.

Akhter S，Anwar M，Siddiqui M A，et al.Improving the topical ocular pharmacokinetics of an immunosuppressant agent with mucoadhesive nanoemulsions：Formulation development，in-vitro and in-vivo studies[J].Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2016，148：19-29.

馬守偉，甘勇，甘莉，等.新型眼用陽離子微乳-原位凝膠的制備及其體外角膜滯留特性的研究[J].藥學(xué)學(xué)報，2008，43（7）：749-755.

Gan L，Gan Y，Zhu C，et al.Novel microemulsion in situ electrolyte-triggered gelling system for ophthalmic delivery of lipophilic cyclosporine A：in vitro and in vivo results[J].International journal of pharmaceutics，2009，365（1-2）：143-149.