俞 帥，張 雁，陳 楠，潘曉霞，歐陽(yáng)彥，張敏芳，劉少軍，馬 駿，王 駿

(1. 上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院 心內(nèi)科，上海 200040；2. 上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 腎臟科，上海 200025；3. 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院 腎臟科，上海 200127；4. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 腎內(nèi)科，上海 200040； 5. 上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，上海 200040)

法布里病(Fabry病MIM301500)最早于1898年分別由兩位皮膚科醫(yī)生William Anderson(德國(guó))和Johannes Fabry(英國(guó))所報(bào)道，故又稱作“Anderson-Fabry病”(Anderson-Fabry Disease，AFD)，該病是一種罕見的X連鎖隱性遺傳的溶酶體貯積病，其發(fā)病與α-半乳糖苷酶A(α-GalA)基因突變有關(guān)，從而導(dǎo)致α-GalA活性部分或全部喪失，造成其代謝底物在人體心臟、腎臟、皮膚、神經(jīng)等各器官和組織大量貯積，引起多器官組織的病理性改變[1-2]。Fabry病累及心臟可表現(xiàn)為心肌肥厚(主要為左心室肥厚)、心臟瓣膜病變、心律失常，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心力衰竭、心肌梗死[3-8]。上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院收治1例Fabry病致心肌梗死合并心力衰竭患者，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，男，61歲，因“胸悶1個(gè)月伴氣促3周”于2015年5月7日就診于上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，患者1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶不適，位于胸骨后，呈持續(xù)性壓迫感，當(dāng)時(shí)未至醫(yī)院就診；2天后胸悶有所減輕；3周前患者出現(xiàn)氣促，活動(dòng)后明顯，活動(dòng)耐量較前明顯下降，走平路20 m或登2樓即出現(xiàn)氣促，休息后可緩解，入院前3天(2015年5月4日)患者靜息狀態(tài)下亦感氣促伴夜間陣發(fā)性呼吸困難，至外院查心電圖示DDD起搏器，房室順序起搏，頻發(fā)房性早搏，頻發(fā)室性早搏，短陣加速室性自主心律。超聲心動(dòng)圖示左室肥大伴左右室壁收縮活動(dòng)減弱，左室EF為35%，左房增大伴輕中度二尖瓣反流，中重度肺動(dòng)脈高壓，少量心包積液?？紤]心力衰竭，予以呋塞米、多巴胺等治療后癥狀無(wú)明顯緩解，遂至本院就診?；颊哂?001年因“病態(tài)竇房結(jié)綜合癥”在外院行DDD起搏器植入術(shù)，2010年行起搏器更換術(shù)。近3年患者出現(xiàn)間歇性胸悶伴泡沫尿，未予重視。患者否認(rèn)高血壓病、糖尿病、吸煙及心臟病家族史。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏75次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，雙側(cè)頸靜脈怒張，兩肺底可聞及細(xì)濕羅音。心臟向左擴(kuò)大，心律齊，心尖區(qū)和三尖瓣區(qū)可聞及2～3級(jí)返流樣收縮期雜音。腹部平軟，肝臟肋下4 cm，質(zhì)中，肝頸反流征(+)，雙下肢輕度凹陷性浮腫。

1.2 檢 查

入院后完善血常規(guī)、血液生化(肝腎功能、電解質(zhì)、血糖血脂)、心肌標(biāo)志物(心肌酶譜、cTnT)、NT-proBNP、24 h尿蛋白定量、心電圖、胸片、超聲心動(dòng)圖、肺功能等常規(guī)檢查。必要時(shí)根據(jù)病情及檢查結(jié)果進(jìn)行腎穿刺活檢、冠狀動(dòng)脈造影檢查。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.11×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.1×1012/L，血紅蛋白126 g/L，血小板計(jì)數(shù)232×109/L，中性粒細(xì)胞88.8%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值11.64×109/L，淋巴細(xì)胞8.2%?？偟鞍?3 g/L，白蛋白25 g/L，肝功能、血糖、血脂等指標(biāo)正常。尿素氮9.45 mmol/L，肌酐113 μmol/L，尿酸394 μmol/L。心肌酶譜：CK-MB同工酶9.7 ng/mL，肌紅蛋白72 ng/mL，肌鈣蛋白T 0.122 ng/mL，NT-proBNP 2808 pg/mL。24 h尿蛋白定量檢查尿量2600 mL，24 h尿總蛋白286 mg。

2.2 心電圖、胸片、超聲心動(dòng)圖、肺功能檢查結(jié)果

2015年5月4日外院心電圖提示DDD起博器，房室順序起搏，頻發(fā)房性早搏，頻發(fā)室性早搏，短陣加速室性自主心律(見圖1)。與2月前本院門診隨訪(圖2)對(duì)比，V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波深倒。5月7日心電圖示DDD起搏器，房室順序起搏心律，感知及奪獲功能未見異常，房性早搏，V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波直立(圖3)。胸片提示兩肺紋理增多，心臟明顯擴(kuò)大(圖4)。超聲心動(dòng)圖提示左心室增大，左心室壁各節(jié)段均勻增厚，收縮活動(dòng)普遍減弱，二尖瓣中度反流，三尖瓣中度反流，肺動(dòng)脈瓣輕度反流，少量心包積液，EF 28%，見“雙軌征”(即左心室心內(nèi)膜出現(xiàn)“雙軌”現(xiàn)象(圖5)。肺功能提示以中度阻塞為主的混合性通氣功能障礙。

圖1 患者急診心電圖，與發(fā)病前2個(gè)月心電圖(圖2)對(duì)比可見V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置Fig 1 Electrocardiogram in the emergency room. Compared to the electrocardiogram performed 2 months ago (Fig 2), V4-V6 lead T wave inversion was seen

圖2 患者本次發(fā)病前2個(gè)月心電圖Fig 2 Electrocardiogram 2 months before the onset of current disease

圖3 患者入院后心電圖可見V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波與前比較存在動(dòng)態(tài)改變Fig 3 Electrocardiogram showed a dynamic change in V4-V6 lead T wave after admission

圖4 胸片提示患者心影增大Fig 4 Chest X-ray indicated enlargement of the heart

圖5 超聲心動(dòng)圖示心肌肥厚，心肌回聲增強(qiáng)，可見雙軌征(箭頭所示)Fig 5 Echocardiography showed myocardial hypertrophy, enhanced echo and double track sign (arrow)

2.3 診治經(jīng)過(guò)

入院后擬診慢性心力衰竭急性發(fā)作，給予利尿(呋塞米+安體舒通20 mg)、擴(kuò)血管(硝酸異山梨酯注射液)、正性肌力(多巴胺100 mg+多巴酚丁胺)治療后患者癥狀稍緩解，但一般日?；顒?dòng)仍感氣促，且有陣發(fā)性夜間臥位憋醒現(xiàn)象，改坐位可逐漸緩解。

鑒于患者先后發(fā)生心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)病變、神經(jīng)性耳聾、蛋白尿、腎功能不全、左心室肥厚和心力衰竭，是單病還是共病仍未明確。于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行腎穿刺活檢及電鏡檢查，腎穿刺活檢可見足細(xì)胞大量空泡(圖6)，電鏡結(jié)果顯示足突廣泛融合，GBM未見增厚，足細(xì)胞內(nèi)見大量板層狀髓樣小體，系膜基質(zhì)輕度增多，小管上皮細(xì)胞內(nèi)可見較多髓樣小體，小管上皮細(xì)胞壞死，管型形成，符合Fabry病腎臟病理表現(xiàn)(圖7)。

該患者1個(gè)月前曾有持續(xù)性胸悶發(fā)作，1周后出現(xiàn)心衰癥狀，至外院就診，予以利尿劑、血管活性藥物治療效果不明顯，外院急診心電圖(圖1)與患者發(fā)病前2個(gè)月本院門診隨訪心電圖(圖2)對(duì)比，V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波出現(xiàn)倒置，本次入院后再次行心電圖檢查(圖3)，發(fā)現(xiàn)V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波存在動(dòng)態(tài)改變，結(jié)合cTnT異常，需排除非ST段抬高心肌梗死可能。冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示左冠優(yōu)勢(shì)型，前降支近段至中段長(zhǎng)病變伴鈣化，局部血栓可能，最重處狹窄約80%，左回旋支遠(yuǎn)段輕度狹窄，右冠發(fā)育細(xì)小，未見明顯異常(圖8A)。對(duì)前降支行IVUS檢查(圖9)提示前將支鈣化斑塊伴血栓。在IVUS指導(dǎo)下對(duì)前降支行PCI術(shù)，先后植入XienceP 3.0 mm×38 mm、XienceP 3.5 mm×38 mm支架各1枚(圖7B)，術(shù)后常規(guī)他汀類藥物、雙聯(lián)抗血小板治療?；颊卟∏橹饾u平穩(wěn)，活動(dòng)耐量較前改善，6 min步行試驗(yàn)420 m，復(fù)查NT-proBNP 653 pg/mL。出院最終診斷為：Fabry病，非ST段抬高心肌梗死，心肌肥厚，慢性心力衰竭(NYHA分級(jí)II級(jí))，F(xiàn)abry病腎病，慢性腎功能不全(CKD3期)。

圖6 足細(xì)胞可見大量空泡(箭頭所示)Fig 6 A large number of vacuoles can be seen in the podocyte (arrow)

圖7 腎穿刺活檢電鏡檢查：可見大量髓樣小體(箭頭所示)Fig 7 Electron microscopic examination of the renal biopsy. A large number of myeloid bodies are seen (arrow)

A：前降支近段至中段長(zhǎng)病變伴鈣化，局部血栓形成，最重處狹窄約80%(箭頭所示)，左回旋支遠(yuǎn)段輕度狹窄；B：PCI術(shù)后冠脈造影結(jié)果圖8 冠脈造影檢查Fig 8 Coronary angiography

圖9 血管內(nèi)超聲(IVUS)提示前降支鈣化斑塊及管腔狹窄Fig 9 Intravascular ultrasound showed calcified plaque and lumen stenosis in LAD

2.4 隨訪情況

患者出院后至瑞金醫(yī)院查α-GalA的活性為0 nmol/(mL·h)，同時(shí)完善基因檢查(圖10)，發(fā)現(xiàn)該患者的α-半乳糖甘酶A的基因(GLA基因：X144448，全長(zhǎng)：4951-15173)存在兩處異常：(1)第5051位發(fā)生點(diǎn)突變：由C變?yōu)門(圖11)，由于此位點(diǎn)并非位于蛋白質(zhì)編碼區(qū)，因此不會(huì)導(dǎo)致異常；(2)第5078位發(fā)生堿基A缺失，造成移框突變(圖12)，此位點(diǎn)位于蛋白質(zhì)編碼區(qū)，導(dǎo)致蛋白功能異常。

圖10 GLA基因測(cè)序結(jié)果Fig 10 Sequencing results of GLA gene

圖11 點(diǎn)突變Fig 11 Point mutation

圖12 移框突變Fig 12 Frameshift mutation

心內(nèi)科門診隨訪情況：定期復(fù)查心電圖，2016年10月25日患者再次因“活動(dòng)后胸悶氣促1周”入院，優(yōu)化藥物治療后癥狀改善不明顯，行超聲心動(dòng)圖檢查示EF 30%，且起搏器程控提示電池剩余壽命為6個(gè)月，將起搏器予以升級(jí)，行CRT植入術(shù)，術(shù)后在組織多普勒超聲顯像下進(jìn)行心室起搏優(yōu)化，調(diào)整最佳VV起搏間期，患者氣促癥狀較入院時(shí)改善，予以出院。出院后患者心內(nèi)科門診隨訪至2017年11月30日，規(guī)范藥物治療中。

3 討 論

Fabry病在全球的發(fā)病率為1/40000～1/117000[9-10]，而Spada等[11]報(bào)道男性嬰兒發(fā)病率高達(dá)1/3200～1/4600，該病可累及心臟，但合并心肌梗死罕見報(bào)道。結(jié)合本例，作者檢索2001—2016年共12例Fabry病致心肌梗死相關(guān)文獻(xiàn)[12-21]，結(jié)合本例共13例。其中男10例，女3例，年齡28～70歲(其中≤40歲的1例)，均以胸悶或胸痛為首發(fā)癥狀，行冠狀動(dòng)脈造影檢查或尸體解剖明確心肌梗死診斷。有心電圖檢查8例(均異常)，測(cè)cTnI 5例(均異常)，單支血管病變6例，兩支血管病變3例，三支血管病變2例(其中1例未描述病變血管)，冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄2例，累及左主干1例，左前降支9例、左旋支3例、右冠狀動(dòng)脈3例，PCI術(shù)8例，CABG術(shù)2例，心肌梗死死亡3例(其中2例為尸體解剖證實(shí))。

Fabry病是引起早發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，約有半數(shù)的Fabry病患者有心絞痛的癥狀[22-23]。Mehta等[24]報(bào)道，在366例Fabry病患者中，69%的男性和65%的女性有心血管癥狀，46%的男性和28%的女性有左室肥厚，并且Fabry病相關(guān)的急性心肌梗死都發(fā)生在相對(duì)年輕的患者[25-27]，而多中心的注冊(cè)研究FOS(Fabry Outcome Survey)數(shù)據(jù)庫(kù)中只有極少數(shù)Fabry病患者存在心肌梗死或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(coronary revasculazation)病史，推測(cè)其心肌缺血和心絞痛癥狀與微循環(huán)功能障礙有關(guān)[28]。

使用PET-CT對(duì)冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果正常的Fabry病患者進(jìn)行研究提示冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少[29-30]。Fabry病引起心絞痛的機(jī)制可能為：(1)因α-GalA缺乏導(dǎo)致其代謝底物三己糖酰基鞘脂醇和相關(guān)的鞘糖脂在心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞沉積[31-34]使細(xì)胞功能發(fā)生障礙，同時(shí)誘導(dǎo)肥厚、纖維化及凋亡通路的激活[35]。(2)可能與累及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道1例胸痛的Fabry病患者，冠狀動(dòng)脈造影檢查提示慢血流，心內(nèi)膜心肌活檢除發(fā)現(xiàn)過(guò)度肥大的心肌細(xì)胞內(nèi)存在Fabry病標(biāo)志性的髓樣體超微結(jié)構(gòu)外，還發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞過(guò)度肥大增生導(dǎo)致小動(dòng)脈及壁內(nèi)小動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄，平滑肌細(xì)胞內(nèi)的核周空泡，在電鏡下顯示這些空泡是由鞘糖脂在細(xì)胞內(nèi)積聚形成的髓樣小體構(gòu)成[36]。分析Fabry病微循環(huán)障礙灌注不足的原因可能是NO生成減少導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙以及代謝底物的積聚引起平滑肌細(xì)胞肥大增生導(dǎo)致管腔狹窄[37]。

Fabry病常累及多器官，臨床表現(xiàn)多樣，易發(fā)生漏診和誤診，臨床應(yīng)提高警惕。對(duì)于無(wú)法解釋的左心室肥厚，伴或不伴相對(duì)早發(fā)的缺血性心肌病者應(yīng)就Fabry病進(jìn)行鑒別，并仔細(xì)觀察是否存在諸如血管角質(zhì)瘤、肢端感覺(jué)異常、蛋白尿、角膜混濁等Fabry病心外癥狀。超聲心動(dòng)圖“雙軌征”診斷Fabry病的敏感性為94%，特異性為100%[38]，同時(shí)仔細(xì)檢查有無(wú)Fabry病心外癥狀，如血管角質(zhì)瘤、肢端感覺(jué)異常、蛋白尿、角膜混濁等，α-GalA活性檢測(cè)有助于進(jìn)一步明確診斷。Fabry病的治療包括非特異性治療和特異性治療，非特異性治療主要針對(duì)各臟器受累情況給予對(duì)應(yīng)的處理，特異性治療指酶替代治療，即利用基因重組技術(shù)體外合成α-GalA替代體內(nèi)缺陷的酶治療Fabry病。理想的治療方案是特異性和非特異性治療相結(jié)合，此外，還有酶增強(qiáng)治療、底物降解治療、蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)治療、基因治療等探索性治療方法。

[1] Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha galactosidase A deficiency: Fabry disease//Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease[M].8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 3733-3774.

[2] Germain DP. Fabry disease[J]. Orphanet J Rare Dis, 2010, 5: 30-49.

[3] Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy[J]. Circulation, 2004, 110(9): 1047-1053.

[4] Takenaka T, Teraguchi H, Yoshida A, et al. Terminal stage cardiac findings in patients with cardiac Fabry disease: an electrocardiographic, echocardiographic, and autopsy study[J]. J Cardiol, 2008, 51(1): 50-59.

[5] Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry[J]. Mol Genet Metab, 2008, 93(2): 112-128.

[6] Acharya D, Doppalapudi H, Tallaj JA. Arrhythmias in Fabry cardiomyopathy[J]. Card Electrophysiol Clin, 2015, 7(2): 283-291.

[7] Weidemann F, Linhart A, Monserrat L, et al. Cardiac challenges in patients with Fabry disease[J]. Int J Cardiol, 2010, 141(1): 3-10.

[8] Arbustini E, Narula N, Dec GW, et al. The MOGE(S) classification for a phenotype-genotype nomenclature of cardiomyopathy: endorsed by the world heart federation[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(22): 2046-2072.

[9] Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands[J]. Hum Genet, 1999, 105(1-2):151-156.

[10] Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, et al. Prevalence of lysosomal storage disorders[J]. JAMA, 1999, 281(3): 249-254.

[11] Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, et al. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening[J]. Am J Hum Genet, 2006, 79(1): 31-40.

[12] Schiffmann R, Rapkiewicz A, Abu-Asab M, et al. Pathological findings in a patient with Fabry disease who died after 2.5 years of enzyme replacement[J]. Virchows Arch, 2006, 448(3): 337-343.

[13] M?hrenschlager M, Pontz BF, Lanzl I, et al. Fabry disease: Case report with emphasis on enzyme replacement therapy and possible future therapeutic options[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2007, 5(7): 594-597.

[14] Okeda R, Nisihara M. An autopsy case of Fabry disease with neuropathological investigation of the pathogenesis of associated dementia[J]. Neuropathology, 2008, 28(5): 532-540.

[15] Moses H, Yarnoz MJ, Guglin M. Cardiac Manifestations of Fabry’s Disease: A Story of Mother and Son[J]. Congest Heart Fail, 2009, 15(2): 93-95.

[16] Verocai F, Clarke JT, Iwanochko RM. Case report: Long-term outcome post-heart transplantation in a woman with Fabry's disease[J]. J Inherit Metab Dis, 2010, 33 (Suppl 3): S385-387.

[17] Tanislav C, Feustel A, Franzen W, et al. Persistent increase in cardiac troponin I in Fabry disease: a case report[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2011, 31:11:6.

[18] Tchan M, Sillence D. Fabry disease and Factor V Leiden: a potent vascular risk combination[J]. Intern Med J, 2011, 41(5): 422-426.

[19] Marcì M, Duro G, Tuttolomondo A, et al. Delayed diagnosis of Fabry disease presenting as myocardial ischaemia[J]. Hellenic J Cardiol, 2012, 53(1): 77-79.

[20] Duro G, Musumeci MB, Colomba P, et al. Novel α-galactosidase A mutation in patients with severe cardiac manifestations of Fabry disease[J]. Gene, 2014, 535(2): 365-369.

[21] Osada H, Kanemitsu N, Kyogoku M. Coronary artery bypass graft in a patient with Fabry's disease[J]. Cardiovasc Pathol, 2016, 25(4): 280-283.

[22] Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey[J]. Eur Heart J, 2007, 28(10):1228-1235.

[23] Wu JC, Ho CY, Skali H, et al. Cardiovascular manifestations of Fabry disease: relationships between left ventricular hypertrophy, disease severity, and alpha-galactosidase A activity[J]. Eur Heart J, 2010, 31(9):1088-1097.

[24] Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey[J]. Eur J Clin Invest, 2004, 34(3):236-242.

[25] Linhart A, Lubanda JC, Palecek T, et al. Cardiac manifestations in Fabry disease[J]. J Inherit Metab Dis, 2001, 24(suppl 2):75-83.

[26] MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females[J]. J Med Genet,2001,38(11):769-775.

[27] MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males[J]. J Med Genet, 2001, 38(11): 750-760.

[28] Linhart A. The heart in Fabry disease. In: Mehta A, Beck M,Sunder-Plassmann G, editors. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis Ltd; 2006: 180-201.

[29] Kalliokoski RJ, Kalliokoski KK, Sundell J, et al. Impaired myocardial perfusion reserve but preserved peripheral endothelial function in patients with Fabry disease[J]. J Inherit Metab Dis, 2005, 28(4): 563-573.

[30] Elliott PM, Kindler H, Shah JS, et al. Coronary microvascular dysfunction in male patients with Anderson-Fabry disease and the effect of treatment with alpha galactosidase A[J]. Heart, 2006, 92(3): 357-360.

[31] Kampmann C, Linhart A, Baehner F, et al. Onset and progression of the Anderson-Fabry disease related cardiomyopathy[J]. Int J Cardiol, 2008, 130(3): 367-373.

[32] Kovarnik T, Mintz GS, Karetova D, et al. Intravascular ultrasound assessment of coronary artery involvement in Fabry disease[J]. J Inherit Metabol Dis, 2008, 31(6): 753-760.

[33] Thurberg BL, Fallon JT, Mitchell R, et al. Cardiac microvascular pathology in Fabry disease[J]. Circulation, 2009, 119(19): 2561-2567.

[34] Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry's disease[J]. Lancet, 2008, 372(9647): 1427-1435.

[35] Linhart A, Elliott PM. The heart in Anderson-Fabry disease and other lysosomal storage disorders[J]. Heart, 2007, 93(4): 528-535.

[36] Frustaci A, Russo MA, Francone M, et al. Microvascular angina as prehypertrophic presentation of Fabry disease cardiomyopathy[J].Circulation,2014,130(17):1530-1531.

[37] Chimenti C, Morgante E, Tanzilli G, et al. Angina in Fabry disease reflects coronary small vessel disease[J]. Circ Heart Fail, 2008, 1(3): 161-169.

[38] Pieroni M, Reinecke P, Garrert HE, et al. Fabry's disease cardiomyopathy: echocardiographic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2006, 47(8): 1663-1671.