馮 璐，李國生，張朋新，張麗芝

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 病理科，遼寧 大連 116011)

肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤(mixed squamous cell and glandular papilloma，MSCGP)罕見，臨床及病理醫(yī)生對其認(rèn)識不足，容易過度診斷為惡性腫瘤進(jìn)而導(dǎo)致過度治療。本文對大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的2例肺MSCGP患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床病理特征，以提高對該疾病的認(rèn)知。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例1：女性，65歲，自2015年始無明顯誘因突然出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰、痰中帶血，無發(fā)熱、胸悶、氣短癥狀。2016年3月于外院檢查發(fā)現(xiàn)右肺下葉陰影，2017年8月10日于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)查胸部CT顯示右肺下葉磨玻璃影，大小約1.1 cm×0.7 cm，考慮腫瘤性病變(圖1A)。于2017年8月16日入院治療。住院核醫(yī)學(xué)放免檢查：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，神經(jīng)元特異性烯醇(neuron specific enol，NSE)，鱗癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)均未見異常。細(xì)胞角蛋白19片段3.94 ng/mL(0～3.3)略升高。免疫學(xué)檢查：乙型肝炎病毒核心抗體(+)，乙型肝炎病毒e抗體(+)，無吸煙史。于2017年8月21日行右下肺葉楔形切除術(shù)。既往史：左側(cè)胸膜炎病史5年。

病例2：男性，60歲，2017年3月因胸悶于外院檢查發(fā)現(xiàn)右下肺陰影。無咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱，活動后胸悶。2017年4月10日于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院HRCT顯示右肺下葉胸膜下直徑0.8 cm結(jié)節(jié)，邊緣可見毛刺(圖1B)，考慮原位腺癌或微浸潤腺癌。于2017年4月22日入本院治療。核醫(yī)學(xué)放免：CEA，NSE，SCC，細(xì)胞角蛋白19片段均未見異常。免疫學(xué)檢查：肝炎病毒學(xué)、HIV均陰性。既往史：冠心病1個月，高血壓病5年，最高血壓200/130 mmHg。糖尿病3年，正規(guī)治療，控制有效。吸煙40年，平均10支/d。于2017年4月27日行右下肺葉楔形切除術(shù)。

A(病例1)：右下肺可見混雜磨玻璃影，形態(tài)不規(guī)整，其內(nèi)可見血管穿行；B(病例2): 右肺下葉可見類圓形高密度影，密度不均勻，可見小空泡，邊緣呈分葉見短小毛刺，可見血管垂直進(jìn)入，與鄰近胸膜關(guān)系密切圖1 CT顯示病變累及右下肺Fig 1 A peripheral lump in the right lower lobe of the lung

1.2 方 法

標(biāo)本均采用10%福爾馬林溶液固定，經(jīng)取材、常規(guī)脫水、石蠟包埋后，做4 μm厚切片，常規(guī)HE染色，在光鏡下仔細(xì)觀察，并采用MaxVision兩步法進(jìn)行免疫組化染色。所用一抗廣譜細(xì)胞角蛋白(pCK)、細(xì)胞角蛋白20(CK20)、細(xì)胞角蛋白5/6(CK5/6)、細(xì)胞角蛋白7(CK7)、天冬氨酸肽酶A(Napsin-A)、P40蛋白(P40)、P53蛋白(P53)、P63蛋白(P63)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、波形蛋白(Vimentin)、細(xì)胞增殖指數(shù)(Ki-67)及二抗均購自福州邁新公司。染色結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為，細(xì)胞漿或細(xì)胞核等出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。

2 結(jié) 果

2.1 病理檢查

2.1.1 巨檢：2例均為右下肺葉楔形切除術(shù)，腫物均位于周邊肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，均呈灰白色，無包膜，切面實(shí)性，與周邊肺組織分界不清。例1質(zhì)地中等，未累及胸膜。例2質(zhì)地硬，緊鄰胸膜。

2.1.2 鏡檢：2例鏡下形態(tài)相似，腫瘤與周邊肺組織分界不清；由鱗狀上皮和/或腺上皮組成，有時這兩種上皮可見移行，類似于腺上皮鱗狀化生；其中腺上皮細(xì)胞類型包括纖毛柱狀細(xì)胞、無纖毛柱狀細(xì)胞、粘液柱狀細(xì)胞和杯狀細(xì)胞，交錯或獨(dú)立存在，基底側(cè)可見基底細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞被覆于粗大/纖細(xì)的纖維乳頭表面，偶爾腺上皮形成嗜酸細(xì)胞微乳頭，凸向腔內(nèi)，有的脫落于腔內(nèi)；周邊腫瘤細(xì)胞延伸到肺泡腔并沿肺泡壁貼壁樣生長；周邊肺泡腔見大量粘液。腫瘤上皮未見異型、核分裂及壞死。上皮及間質(zhì)內(nèi)見多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，局灶區(qū)域上皮內(nèi)形成微膿腫。見圖2。

A：腫瘤顯示乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭被覆鱗狀上皮和腺上皮，間質(zhì)見多量炎細(xì)胞浸潤 (HE ×200)；B：從左到右顯示腺腔內(nèi)襯覆腺上皮、鱗狀上皮-腺上皮、鱗狀上皮3種類型上皮，其中鱗狀上皮內(nèi)見明顯角化(HE ×400)；C：腺上皮表面形成嗜酸細(xì)胞微乳頭，有的脫落到腔內(nèi)(HE ×400)；D：腫瘤伸入肺泡腔貼壁生長，周邊肺泡腔內(nèi)見大量粘液(HE×200)圖2 肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤的組織學(xué)表現(xiàn)Fig 2 Histopathological features in pulmonary mixed squamous cell and glandular papilloma

2.2 免疫組化結(jié)果

鱗狀上皮彌漫性表達(dá)pCK及CK7，鱗狀上皮從基底層到表層細(xì)胞TTF1、P63和P40表達(dá)強(qiáng)度逐漸減弱至消失；鱗狀上皮與腺上皮移行區(qū)從基底部鱗狀上皮到表層腺上皮細(xì)胞CK5/6表達(dá)強(qiáng)度逐漸減弱至消失；腺上皮彌漫性表達(dá)Napsin-A、TTF-1、pCK、和CK7，不表達(dá)P63及P40，腺上皮微乳頭區(qū)表達(dá)CK7，微弱表達(dá)或不表達(dá)TTF-1，不表達(dá)P63、P40和Napsin-A，基底細(xì)胞表達(dá)TTF1、P63和P40。所有腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CK20及P16，散在性微弱表達(dá)P53(顯示野生型)；Ki-67顯示腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)約為3%，陽性細(xì)胞主要在基底層。見圖3。

2.3 病理診斷

2病例組織學(xué)形態(tài)及免疫組化結(jié)果均支持肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤。

2.4 隨 診

2例患者分別隨診至術(shù)后6個月及10個月，均未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討 論

肺乳頭狀瘤非常少見，1980年Spencer首次報道，定義為非浸潤支氣管上皮乳頭狀瘤[1]。1998年Flieder根據(jù)該腫瘤組織學(xué)特征分為鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤，腺性乳頭狀瘤，混合性鱗狀細(xì)胞(MSCGP)和腺性乳頭狀瘤三型；根據(jù)其發(fā)生部位分為中央支氣管型和外周支氣管型，前者多見[2]。此外，又有研究根據(jù)腫瘤數(shù)量分為多發(fā)和單發(fā)兩種表現(xiàn)方式，前者也稱乳頭狀瘤病，最常發(fā)生于兒童和年輕人，與HPV感染相關(guān)；后者好發(fā)于中老年人[3-4]。在組織學(xué)分型的三型中以鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤最常見，混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤最少見[5]。

肺MSCGP可以發(fā)生于任何年齡，但有兩個發(fā)病高峰年齡，分別是30歲和60歲，男性多見，男女比為4∶1。其臨床表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為咳嗽，呼吸困難，咯血，喘息或哮喘樣癥狀，復(fù)發(fā)性肺炎，肺葉塌陷，肺不張，阻塞性感染等非特異癥狀[5]。MSCGP

A:鱗狀上皮彌漫性表達(dá)pCK及CK7(MaxVision，×200)；B: 鱗狀上皮與腺上皮移行區(qū)從基底部鱗狀上皮到表層腺上皮細(xì)胞CK5/6表達(dá)強(qiáng)度逐漸減弱至消失(MaxVision，×400)；C: 腺上皮基底細(xì)胞表達(dá)P63，腺上皮不表達(dá)P63(MaxVision，×200)；D: 腺上皮彌漫性表達(dá)TTF-1(MaxVision，×200)；E: 腺上皮彌漫性表達(dá)Napsin-A(MaxVision，×200); F: Ki-67約3%，陽性細(xì)胞主要位于基底層(MaxVision，×200)圖3 肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤的免疫組化特征Fig 3 Immunohistochemical characteristics of pulmonary mixed squamous cell and glandular papilloma

病因不明，與吸煙關(guān)系不清，亦未發(fā)現(xiàn)與HPV感染的關(guān)系，這不同于肺鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤，其與吸煙和HPV感染密切相關(guān)[6-7]。本文2例免疫組化P16(-)，不支持HPV感染。文獻(xiàn)報道混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤多發(fā)生于肺中央型支氣管[8-10]，而本文2例均發(fā)生于肺周邊細(xì)支氣管，臨床及影像均考慮腫瘤，實(shí)屬少見。

本文2例肺MSCGP有特殊的組織學(xué)形態(tài)及免疫表型，可見鱗狀上皮和腺上皮雙相性細(xì)胞形態(tài)，腺上皮基底層可見基底細(xì)胞及鱗狀上皮和腺上皮之間相互移行(腺上皮基底層細(xì)胞增生，逐漸過渡移行為鱗狀上皮)；免疫組化染色結(jié)果顯示鱗狀上皮、腺上皮免疫表型有重疊，鱗狀上皮和腺上皮均彌漫性表達(dá)CK7，鱗狀上皮及腺上皮的基底細(xì)胞均表達(dá)TTF-1、P63及P40；即組織形態(tài)和免疫組化均支持它們來自支氣管壁相關(guān)的同一種干細(xì)胞，進(jìn)而分化成鱗狀上皮和腺上皮，文獻(xiàn)中有相似報道[11-12]。本文見腺上皮形成嗜酸細(xì)胞微乳頭，凸向腔內(nèi)，并脫落于腔中，文獻(xiàn)中未見此描述報道，我們推測嗜酸細(xì)胞微乳頭可能是細(xì)胞終末分化的表現(xiàn)，有待于積累更多病例進(jìn)行探討。

肺MSCGP會發(fā)生惡變，既往有報道23例中，1例惡變?yōu)榻櫺远嘈涡憎[狀細(xì)胞癌，1例惡變?yōu)榈头只?例惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌(其中2例為原位癌)，1例惡變?yōu)橄侔5]。因此肺MSCGP必須行外科手術(shù)完全切除，根據(jù)腫瘤部位選擇肺葉楔形切除術(shù)或全肺葉切除術(shù)，到目前為止，文獻(xiàn)未見肺MSCGP切除后復(fù)發(fā)的報道。

肺MSCGP罕見，臨床診斷及病理診斷存在挑戰(zhàn)，需要與以下疾病鑒別，防止過度診斷，避免不必要的過度治療。

(1)粘液腺癌：肺MSCGP延伸到鄰近的細(xì)支氣管和肺泡腔內(nèi)生長，腔內(nèi)充滿粘液，容易誤診為粘液腺癌。肺粘液腺癌細(xì)胞類型單一，細(xì)胞有異型性；而MSCGP的腺上皮基底層有基底細(xì)胞，腺上皮表面有纖毛，細(xì)胞無異型性；故腫瘤中纖毛細(xì)胞或基底細(xì)胞的出現(xiàn)基本可以排除粘液腺癌[13-14]。

(2)微乳頭腺癌：肺MSCGP的腺上皮形成良性嗜酸細(xì)胞微乳頭，凸向腔內(nèi)，并可脫落肺泡腔，延伸到鄰近的細(xì)支氣管、肺泡腔，容易誤診為微乳頭腺癌。肺微乳頭腺癌細(xì)胞異型明顯，易見核分裂及壞死，間質(zhì)見砂粒體，常見脈管內(nèi)癌栓。此外，肺MSCGP中纖毛細(xì)胞或基底細(xì)胞的出現(xiàn)可以排除微乳頭腺癌。

(3)低級別粘液表皮樣癌：豐富的粘液背景伴有成巢的上皮結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞包括粘液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間細(xì)胞。粘液細(xì)胞呈柱狀，胞質(zhì)透明，核位于基底；表皮樣細(xì)胞見細(xì)胞間橋，一般不見角化；中間細(xì)胞類似上皮的基底細(xì)胞。肺MSCGP除粘液細(xì)胞外，尚見纖毛細(xì)胞、基底細(xì)胞，鱗狀上皮可見明顯角化(圖2B)，異型不明顯。

(4)肺纖毛粘液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤：其乳頭結(jié)構(gòu)被覆粘液柱狀上皮、纖毛細(xì)胞及基底細(xì)胞，其組織形態(tài)與免疫表型與肺MSCGP有很多相似之處，區(qū)別之處是肺MSCGP好發(fā)于中央支氣管腔內(nèi)，目前還不能確定它們是否為獨(dú)立的不同疾病，或者同一疾病的不同譜系，因此有待于進(jìn)一步研究證實(shí)[15-16]。

(5)鱗狀上皮化生：是適應(yīng)性非腫瘤性病變，常在顯微鏡下偶然發(fā)現(xiàn)，指在患者長期吸煙或者慢性炎癥等因素刺激下呼吸道粘膜的纖毛柱狀上皮化生為鱗狀上皮，一般不形成腫塊[15-16]。

總之，肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤臨床影像尚缺乏特異性，診斷依賴于病理學(xué)檢查。由于此腫瘤罕見，臨床及病理醫(yī)生對它認(rèn)識不足，可能過度診斷為惡性腫瘤進(jìn)而導(dǎo)致過度治療。本文報告2例發(fā)生于肺外周的混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤，為進(jìn)一步認(rèn)識該疾病并為以后的研究提供更多的流行病學(xué)資料。

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