馬 濤，楊 植，張青云,陳 磊

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 血管外科，河北 承德 067300)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)，包括下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)；下肢深靜脈血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)是DVT的長期(24個月)并發(fā)癥，表現(xiàn)為DVT治療后出現(xiàn)下肢持續(xù)、慢性疼痛伴腫脹及患肢其他癥狀，影響生活質(zhì)量。DVT雖經(jīng)正規(guī)抗凝治療，2年內(nèi)仍有20%～50%患者會發(fā)展成為PTS，其中嚴重伴靜脈潰瘍者約為5%～10%[1-2]。PTS對患者生活質(zhì)量的影響甚至超過慢性肺部疾病、慢性關(guān)節(jié)炎、糖尿病。嚴重者與充血性心力衰竭和癌癥對患者的生活質(zhì)量影響相當[3]。本研究對2012年1月至2016年12月承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院血管外科收治的80例DVT患者進行回顧性研究，評估導管接觸溶栓(CDT)治療DVT的臨床療效及長期并發(fā)癥下肢深靜脈血栓形成后綜合征(PTS)的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料及分組

收集2012年1月至2016年12月收治的DVT患者80例。入選標準：(1)年齡18～70歲；(2)中央型(股-小腿深靜脈)或混合型(髂-股-小腿深靜脈)DVT；(3)初次DVT癥狀發(fā)作在21 d內(nèi)；(4)預期生存期>1年；(5)入組患者血栓形成原因包括外傷、外科手術(shù)術(shù)后、長期臥床、易栓癥及原因不明者。排除標準：(1)合并髂靜脈壓迫或先天血管畸形；(2)腫瘤患者；(3)溶栓、抗凝禁忌情況；(4)對碘造影劑過敏者。

按照治療方法不同分為兩組：治療組(CDT+規(guī)律抗凝治療，40例)，對照組(單純規(guī)律抗凝治療，40例)。入組患者均為單側(cè)肢體發(fā)病，入院前均未進行充分抗凝或溶栓治療。所有患者治療前患肢均存在腫脹、肌肉張力增高、皮膚溫度升高等臨床表現(xiàn)。

治療組40例中，男19例，女21例；年齡22～70歲，平均(50.41±10.26)歲。中央型血栓(髂-股靜脈)14例，混合型血栓(髂-股及前期遠端)26例。病程平均(7.1±1.2)d；左下肢22例，右下肢18例。對照組40例中，男20例，女20例；年齡21～71歲，平均(49.0±12.6)歲，中央型13例，混合型27例。病程為平均(7.3±1.5)d；左下肢19例，右下肢21例。兩組為同期資料，性別、年齡、病程、組間DVT構(gòu)成類型、血栓形成原因等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1和2。

表1 兩組患者一般資料

表2 兩組患者血栓形成誘因或原因

1.2 方 法

1.2.1 治療組

所有患者均植入下腔靜脈濾器(IVCF)，預防介入操作過程中栓子脫落、PE的發(fā)生。導管接觸溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)：IVCF植入成功后，選擇入路進行穿刺。病變以髂骨靜脈為主，采用俯臥位以腘靜脈為穿刺點(順行入路)。病變以股腘段靜脈為主，采用仰臥位以健側(cè)股靜脈為穿刺點應用翻山技術(shù)處理患肢病變或采用患側(cè)腘靜脈手術(shù)入路(逆行入路)。導管順行或逆行置入溶栓導管于血栓中，CDT導管近心段置于血栓近心端，經(jīng)溶栓導管推入尿激酶首劑4000 U/kg，30 min內(nèi)靜脈注射，繼以60萬～120萬U /d，維持72～96 h。溶栓期間，每天監(jiān)測(1)血漿纖維蛋白原含量：低于1.5 g/L時，減少給藥劑量；低于1.0 g/L時，停止溶栓。(2)血小板計數(shù)：低于80×109/L或較基礎(chǔ)值降低超過20%時減少給藥劑量；低于50×109/L時，停止溶栓及抗凝，依據(jù)有無出血決定進一步治療措施。(3)D-二聚體：數(shù)值由治療中高點降低并逐漸迫于正常，或維持較低水平不再升高，停止溶栓。48 h后經(jīng)溶栓導管進行血管造影，觀察溶栓效果，依據(jù)血栓溶解程度調(diào)整導管近心端及側(cè)孔位置。置管溶栓結(jié)束指征：復查血管造影血栓完全溶解； 2次造影提示溶栓無進展；出現(xiàn)上述監(jiān)測過程中停止溶栓指標。

全身抗凝治療：所有患者治療同時應用低分子肝素鈉100 U/kg，1次/12 h，皮下注射。治療同時聯(lián)合應用華法令2.5～6.0 mg/d，2～3 d后開始測量國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，當INR穩(wěn)定在2.0～3.0，并持續(xù)24 h后停用低分子肝素，繼續(xù)華法令治療，至少6個月。術(shù)后應用治療型醫(yī)用梯度壓力彈力襪6個月以上。

1.2.2 對照組

入院后患者絕對臥床、患肢抬高(30°)。根據(jù)患者家屬意愿選擇是否置入IVCF進行保護。有效抗凝治療：所有患者入院后應用低分子肝素鈉100 U/kg,1次/12 h，皮下注射。治療同時聯(lián)合應用華法令2.5～6.0 mg/d，2～3 d后開始測量國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，當INR穩(wěn)定在2.0～3.0，并持續(xù)24 h后停用低分子肝素，繼續(xù)華法令治療，至少6個月。應用治療型醫(yī)用梯度壓力彈力襪6個月以上。

1.3 隨訪及療效觀察

治療后24個月門診或電話隨訪，嚴格記錄Villalta評分并統(tǒng)計血栓形成后綜合征發(fā)生情況。

測量雙側(cè)肢體髕骨上緣上15 cm處大腿周徑和髕骨下緣下10 cm處小腿周徑。計算患肢和健肢治療前后，大小腿的周徑差；依據(jù)Villalta評分(表3)統(tǒng)計術(shù)后隨訪結(jié)果。

表3 PTS的Villalta評分Tab 3 Villalta score of PTS (分)

總分33分：0～4分為無PTS；5～9分為輕度PTS；10～14分為中度PTS；15～33分為重度PTS；有潰瘍者直接記錄為15分

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計處理。治療前后健患側(cè)大、小腿周徑差采用(x±s)表示，組間比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后肢體周徑差比較

兩組患者治療后大、小腿，健、患側(cè)肢體周徑差明顯小于治療前，治療組肢體腫脹癥狀緩解更明顯。差異均有統(tǒng)計學意義，P<0.05。見表4。

2.2 PTS發(fā)生情況

隨訪24個月后共77例取得隨訪，治療組39例，對照組38例。發(fā)生PTS情況：治療組正常29人，輕度7人，中度3人，重度1人。對照組正常：22人，輕度9人，中度7人，重度2人。隨訪過程失訪3人(治療組1人，對照組2人)，1人死亡，1人腫瘤，1人其他原因。Villalta評分：對照組(5.22±0.71)分，高于治療組(3.26±0.88)分，差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)；PTS發(fā)生率：對照組(18/40，45.00%)，高于治療組(11/40，27.50%)，差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。

表4 兩組治療前后下肢周徑變化

2.3 髂-股靜脈超聲隨訪結(jié)果

髂-股靜脈通暢率治療組97.43%高于對照組92.10%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 髂-股靜脈超聲隨訪結(jié)果

1)與對照組比較，P<0.05

2.4 并發(fā)癥與安全性

所有患者治療期間未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血、牙齦出血，治療期間無血栓進展和復發(fā)，治療組無穿刺部位出血、感染并發(fā)癥發(fā)生。溶栓期間治療組1例患者出現(xiàn)肉眼血尿，調(diào)整藥物劑量后好轉(zhuǎn)。對照組1例患者溶栓期間纖維蛋白原<1 g/L，終止溶栓。無致死性肺栓塞發(fā)生。

3 討 論

下肢深靜脈血栓形成(deep veflous thrombosis，DVT)發(fā)病率逐年增高，發(fā)展中國家每年大概有DVT患者3000～6000萬人。1856年，Virchow提出形成深靜脈血栓致病三大因素：血流緩慢、靜脈壁損傷、血液高凝狀態(tài)。下肢深靜脈血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)是繼發(fā)DVT后的常見并發(fā)癥[4]，DVT治療后每遇站立或活動后，下肢即腫脹、水腫、毛細血管擴張、濕疹，逐漸引起下肢淺靜脈曲張，小腿皮膚色素沉著、硬化，甚至潰瘍形成，經(jīng)久不愈[5-8]。PTS嚴重影響患者生活質(zhì)量，同時與社會醫(yī)療成本增加密切相關(guān)[4,9]。故預防PTS已成為治療DVT的主要目標之一。PTS發(fā)病機制：急性血栓再通過程受到阻礙，導致聯(lián)合靜脈回流、靜脈流出道受限以及阻塞，這些都將導致靜脈高壓。靜脈高壓直接導致毛細血管擴張，進一步導致毛細血管血漿蛋白、紅細胞、白細胞滲漏，引起局部水腫，組織缺氧和損傷，最終出現(xiàn)皮膚潰瘍[10-11]。研究表明急性DVT患者中，血栓完全再通者很少出現(xiàn)與PTS相關(guān)的癥狀[12-14]。與單純抗凝和全身系統(tǒng)溶栓相比，CDT優(yōu)勢在于應用同等劑量的溶栓藥物而達到更高的局部血藥濃度，從而提高血栓溶解率，同時降低了全身出血并發(fā)癥的發(fā)生率。1991年，Okrent等[15]第一次報道，成功應用CDT技術(shù)治療重度髂靜脈血栓患者。此后20多年，CDT已被世界許多醫(yī)療中心所應用，并在隨訪期間證實，PTS發(fā)生率明顯減少，深靜脈通暢率高，瓣膜功能得以保護[16]。Comerota等[17]有關(guān)CDT治療與單純抗凝治療長期療效的對比研究結(jié)果顯示CDT治療在16～22個月后生活質(zhì)量顯著提高。本研究結(jié)果顯示CDT+規(guī)律抗凝組患者治療后肢體腫脹緩解明顯優(yōu)于對照組；CDT+規(guī)律抗凝組共有5例發(fā)生PTS，對照組共有15例發(fā)生PTS，CDT+規(guī)律抗凝治療組患者PTS發(fā)生率明顯低于單純規(guī)律抗凝組。

腘靜脈被認為是首選的穿刺部位，因其可以通過深靜脈，導管順行穿越靜脈瓣膜，不會對瓣膜造成損害，故成為推薦入路[18]。逆行通路在技術(shù)上是存在一定困難的，且并存潛在靜脈瓣膜損害的風險，因此而影響長期臨床療效，故不作為首選。替代入路，脛后靜脈穿刺也可用于完成近端小腿和遠端腘靜脈段的溶解，此技術(shù)操作困難，更具挑戰(zhàn)性。但僅完成近端血栓溶解，也能大幅降低遠端DVT患者發(fā)生PTS的風險[19]。

CDT治療是否常規(guī)應用下腔靜脈濾器(IVCF)植入尚存爭議。IVCF的使用并無指南提示常規(guī)應用于CDT治療過程中。然而，有人認為血栓蔓延可能存在并發(fā)PE而危及生命的潛在風險，故需進行臨時IVCF植入。本次研究CDT組5例患者放置可回收濾器，并在CDT治療結(jié)束后回收，其中1例因回收困難轉(zhuǎn)為永久濾器。35例患者放置永久性濾器，并根據(jù)指南抗凝治療和定期檢測凝血功能。

本研究的局限性：本研究為單中心回顧性分析，樣本量有限，統(tǒng)計結(jié)果偏倚較大。所包含的病例缺乏更積極的輔助機械血栓清除策略。隨訪期間用于評價的輔助檢查僅為超聲檢查，不包括能更好評價靜脈情況得增強CT和MRI等。

介入治療已逐漸成為DVT治療的重要手段，除CDT外還包括經(jīng)皮機械性血栓清除術(shù)(percutaneous mechanical thrombectomy，PMT)，靜脈腔內(nèi)成形，超聲血栓消融聯(lián)合CDT治療。已有報道指出介入綜合治療可迅速解除靜脈大血管血栓梗阻，減低血栓負荷，具有更高的靜脈通暢率，更低的PTS發(fā)生率，出血并發(fā)癥發(fā)病率低等優(yōu)勢。期待新技術(shù)更深入的臨床研究，推進指南更新。本文研究表明CDT聯(lián)合規(guī)律抗凝，療效確切、可以減少PTS的發(fā)生，安全性與抗凝治療相當，值得推廣。

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