熊慧，劉平，鄒文，胡春宏

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，其發(fā)病率占女性生殖道惡性腫瘤的半數(shù)以上，中國(guó)每年有（3～5）萬(wàn)婦女因?qū)m頸癌死亡［1］。防癌普查未完全普及，致農(nóng)村婦女發(fā)病率高于城市，這部分患者常在初次就診時(shí)已發(fā)展為局部中晚期宮頸癌（Ⅱb～Ⅳa期）［2］。自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）于1999年制定了以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療（CCRT）作為治療局部中晚期宮頸癌方案以來(lái)，宮頸癌治療療效已逐步得到改觀，CCRT現(xiàn)已成為我國(guó)中晚期宮頸癌的主要治療方法。臨床工作中仍有超過(guò)半數(shù)以上的Ⅲ、Ⅳ期宮頸癌患者即使得到最佳治療仍然不能達(dá)到5年生存［3］。本研究對(duì)接受單純放療與CCRT治療的局部中晚期宮頸癌患者進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)單純放療與CCRT的臨床療效及生存預(yù)后，同時(shí)探討預(yù)后的影響因素。

本研究背景及創(chuàng)新點(diǎn)：

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，但局部中晚期宮頸癌單純放療與同步放化療的對(duì)比研究較少，本文總結(jié)其臨床療效及生存預(yù)后，發(fā)現(xiàn)同步放化療比單純放療顯示較明顯的優(yōu)勢(shì)，急性毒副作用可耐受，遠(yuǎn)期毒副作用未明顯增加。本研究旨在探討同步放化療模式下的預(yù)后影響因素，為臨床診療工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治患者；（2）宮頸活組織切片病理檢查診斷為宮頸鱗癌、腺癌或腺鱗癌患者；（3）患者經(jīng)兩位臨床婦科醫(yī)生確定宮頸癌國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）臨床分期，包括Ⅱa期但不宜手術(shù)的患者；（4）臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他腫瘤病史的患者；（2）其他少見病理類型的宮頸癌如透明細(xì)胞癌等；（3）患者既往有過(guò)盆腔放療史或全身化療史。

1.2 臨床資料 選取2008年9月—2013年12月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤科收治的經(jīng)病理確診，并接受放化療的125例局部中晚期宮頸癌患者。年齡＜40歲9例（7.2%），40～60歲83例（66.4%），＞60歲33例（26.4%）；FIGO臨床分期：Ⅱ期68例（54.4%），Ⅲ期53例（42.4%），Ⅳa期4例（3.2%）；病理類型：鱗癌115例（92.0%），腺癌8例（6.4%），腺鱗癌2例（1.6%）；腫瘤大小：＜4 cm 62例（49.6%），4～6 cm 59例（47.2%），＞6 cm 4例（3.2%）；分化程度：低分化34例（27.2%），中分化83例（66.4%），高分化8例（6.4%）；治療前血紅蛋白水平＜110 g/L 54例（43.2%），≥110 g/L 71例（56.8%）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例（6.4%）；完成放療總時(shí)間≤9周35例（28.0%），＞9周90例（72.0%）；腔內(nèi)放療源強(qiáng)≤5 ci 73例（58.4%），＞5 ci 52例（41.6%）。根據(jù)治療分為單純放療27例（21.6%）（放療組），CCRT 98例（78.4%）（CCRT組）。

1.3 放療方案 6 MV-X線六角形大野（30 Gy/2 Gy/15 F），然后盆腔前后四野對(duì)穿照射（中間4×15 cm擋鉛）至50 Gy/2 Gy/25 F；Ⅲb期患者可予以適當(dāng)補(bǔ)量至56 Gy/2 Gy/28 F；有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，加照腹主動(dòng)脈旁野，劑量為40～50 Gy。192銥源γ射線腔內(nèi)后裝治療劑量參考點(diǎn)：A點(diǎn)，劑量：600 c Gy/次，常規(guī)放療加腔內(nèi)后裝治療累計(jì)劑量約4 200 c Gy/7次，體外照射第一階段結(jié)束后開始腔內(nèi)后裝治療，頻率為1次/周，體外放療與腔內(nèi)后裝治療交替進(jìn)行。

1.4 CCRT方案 采用鉑類兩藥方案同步化療，多西他賽75 mg/m2，d1或紫杉醇135 mg/m2，d1，靜脈滴注；奈達(dá)鉑40 mg/m2，d1～3，卡鉑d1，AUC（mg·ml-1·min-1）取值5，靜脈滴注；常規(guī)化療每周期間隔21 d，共行4～6個(gè)周期。

1.5 毒副作用 急性毒副作用按放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，晚期毒副作用按RTOG/歐洲癌癥研究中心（EORTC）晚期放射損傷分級(jí)方案評(píng)價(jià)［4］。

1.6 隨訪 所有患者出院后建議堅(jiān)持門診復(fù)查或有癥狀隨時(shí)復(fù)診，并定期每3個(gè)月隨訪，隨訪截至2016-03-01，共有125例患者入組并堅(jiān)持隨訪，至末次隨訪時(shí)間，4例患者未完成隨訪，中位隨訪時(shí)間為39.6個(gè)月。記錄患者1、3、5年生存率?？偵鏁r(shí)間（OS）為患者入院之日起到末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間的間隔月數(shù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)；多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存率 125例患者1、3、5年生存率分別為89.6%、74.4%、71.2%（見圖1）。放療組與CCRT組患者1、3、5年生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

圖1 125例局部中晚期宮頸癌患者生存曲線Figure 1 Survival curve of 125 patients with local advanced cervical cancer

表1 放療組與CCRT組患者1、3、5年生存率比較（%）Table 1 Comparison of 1-，3-，and 5-year survival rates of patients in the radiotherapy and CCRT groups

2.2 毒副作用發(fā)生情況

2.2.1 急性毒副作用 125例局部中晚期宮頸癌患者發(fā)生骨髓抑制54例（43.2%），其中Ⅰ度31例，Ⅱ度17例，Ⅲ度6例；胃腸道反應(yīng)49例（39.2%），其中Ⅰ度25例，Ⅱ度21例，Ⅲ度3例；直腸反應(yīng)39例（31.2%），其中Ⅰ度19例，Ⅱ度20例；泌尿生殖道反應(yīng)11例（8.8%），其中Ⅰ度7例，Ⅱ度4例；陰道炎癥8例（6.4%），其中Ⅰ度7例，Ⅱ度1例；盆腔積液3例（1.6%），其中Ⅰ度1例，Ⅱ度2例。放療組與CCRT組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、直腸反應(yīng)、泌尿生殖道反應(yīng)、陰道炎癥、盆腔積液發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2 放療組與CCRT組患者急性毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of occurrence of acute toxicity and side effects in patients between the radiotherapy and CCRT groups

2.2.2 晚期毒副作用 125例局部中晚期宮頸癌患者發(fā)生放射性腸炎6例（4.8%），其中Ⅰ度4例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例；放射性膀胱炎3例（2.4%），其中Ⅰ度2例，Ⅱ度1例；下肢靜脈栓塞1例（0.8%），為Ⅱ度。放療組與CCRT組患者放射性腸炎、放射性膀胱炎、下肢靜脈栓塞發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表3 放療組與CCRT組患者晚期毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence rates of patients with advanced toxic side effects between the radiotherapy and CCRT groups

2.3 預(yù)后影響因素分析

2.3.1 單因素分析 不同年齡、病理類型、腫瘤大小、分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腔內(nèi)放療源強(qiáng)的局部中晚期宮頸癌患者生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同F(xiàn)IGO臨床分期、治療前血紅蛋白水平、完成放療總時(shí)間、治療方案的局部中晚期宮頸癌患者生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.3.2 FIGO臨床分期對(duì)局部中晚期宮頸癌患者預(yù)后的影響 FIGO臨床分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.138，P=0.002，見圖2）。

圖2 不同F(xiàn)IGO臨床分期局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較Figure 2 Comparison of overall survival rate among local advanced cervical cancer patients among FIGO stage Ⅱ，Ⅲ，and Ⅳ a

2.3.3 治療前血紅蛋白水平對(duì)局部中晚期宮頸癌患者預(yù)后的影響 治療前血紅蛋白水平＜110 g/L與≥110 g/L局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.680，P=0.011，見圖3）。

2.3.4 放療完成總時(shí)間對(duì)局部中晚期宮頸癌患者預(yù)后的影響 放療完成總時(shí)間≤9周與＞9周局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.407，P=0.015，見圖4）。

2.3.5 治療對(duì)局部中晚期宮頸癌患者預(yù)后的影響 單純放療與CCRT局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.645，P=0.042，見圖5）。

表4 不同特征局部中晚期宮頸癌患者生存率比較Table 4 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients with distinct features

圖3 不同治療前血紅蛋白水平局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較Figure 3 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients between pretreatment hemoglobin level ＜110 and ≥ 110 g/L

圖4 不同放療完成總時(shí)間局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較Figure 4 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients between duration of radiotherapy ≤ 9 and ＞9 weeks

圖5 不同治療方案局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間比較Figure 5 Comparison of overall survival rate between local advanced cervical cancer patients receiving radiotherapy alone and receiving concurrent chemoradiotherapy

2.3.6 多因素分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，以總生存時(shí)間為因變量，代入多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO臨床分期、治療前血紅蛋白水平、完成放療總時(shí)間、治療方案與局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間有回歸關(guān)系（P＜0.05，見表5）。

表5 局部中晚期宮頸癌患者總生存時(shí)間影響因素多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 5 Multivariate Cox hazards regression analysis of prognostic factors affecting the overall survival of local advanced cervical cancer patients

3 討論

3.1 生存狀況 FIGO數(shù)據(jù)顯示，1996—1998年、1999—2001年間接受治療的10 525、15 081例宮頸癌患者的5年生存率分別為69.9%、69.6%［5］。王靜等［6］報(bào)道4 374例宮頸癌患者1、3、5年生存率分別為95%、85%、77%，中位生存時(shí)間為175.3個(gè)月。本研究觀察局部中晚期宮頸癌患者1、3、5年總生存率分別為89.6%、74.4%、71.2%，與以上文獻(xiàn)報(bào)道相似。

3.2 相關(guān)毒副作用 KIM等［7］報(bào)道同步每周順鉑放化療患者有35%的Ⅲ度以上毒副作用發(fā)生率，且多為血液學(xué)毒副作用；SOUHAMI等［8］報(bào)道CCRT和單純擴(kuò)大野放療中位隨訪6.6年后晚期毒副作用發(fā)生率相近，分別為13%和12%。

本研究局部中晚期宮頸癌患者急性毒副作用中骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、直腸反應(yīng)、泌尿生殖道反應(yīng)發(fā)生率分別為43.2%、39.2%、31.2%、8.8%。其中放療組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為37.0%、33.3%，CCRT組分別為44.9%、40.8%，其毒副作用多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。兩組直腸反應(yīng)發(fā)生率分別是25.9%和32.7%，予以對(duì)癥治療后癥狀均能減輕或緩解。兩組泌尿生殖道反應(yīng)發(fā)生率也相似，分別為7.4%和9.2%，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。晚期毒副作用放療組放射性腸炎1例、膀胱炎1例，CCRT組放射性腸炎5例、放射性膀胱炎2例。綜上結(jié)果說(shuō)明，急性和晚期毒副作用的處理也是宮頸癌治療中主要挑戰(zhàn)之一，而其遠(yuǎn)期影響尚需要通過(guò)長(zhǎng)期、大樣本的研究進(jìn)一步明確［9］。

3.3 相關(guān)因素對(duì)生存預(yù)后的影響 FIGO報(bào)道不同F(xiàn)IGO臨床分期宮頸癌患者5年生存率分別為：Ⅰ期94%，Ⅱ期70%，Ⅲ期62%，Ⅳ期17%［5］；本研究局部中晚期宮頸癌患者各分期5年生存率分別為Ⅱ期77.9%，Ⅲ期64.2%，Ⅳa期0，結(jié)果顯示生存率隨FIGO臨床分期的升高呈遞減趨勢(shì)；Ⅳa期與其他報(bào)道出現(xiàn)偏差可能與觀察例數(shù)少（僅4例）有關(guān)。單因素分析證實(shí)FIGO臨床分期是重要的預(yù)后因素，多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析亦顯示FIGO臨床分期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。

局部中晚期宮頸癌CCRT的薈萃分析顯示，CCRT可提高6%的5年生存率，死亡危險(xiǎn)也降低19%左右［10］。RTOG-9001臨床試驗(yàn)對(duì)順鉑+5-氟尿嘧啶的同期放化療和單純放療兩組進(jìn)行了生存狀況的比較，單純放療組5年生存率為58%，同期放化療組5年生存率較單純放療組提高了15%［11］。本研究中CCRT組與放療組5年總生存率分別為77.6%和58.5%，顯示CCRT對(duì)局部中晚期宮頸癌患者的生存狀況可明顯改善；多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析亦顯示CCRT是宮頸癌獨(dú)立的預(yù)后影響因素。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院研究了Ⅱ、Ⅲ期宮頸癌患者治療前血紅蛋白水平對(duì)生存率的影響，發(fā)現(xiàn)治療前血紅蛋白水平≥120 g/L者5年生存率明顯優(yōu)于治療前血紅蛋白水平＜80 g/L者，總生存率高出30%左右［12］。GROGAN等［13］回顧性分析了加拿大7個(gè)中心接受根治性放療的605例宮頸癌患者資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤局部控制率、無(wú)病生存率、總生存率與放療期間最低血紅蛋白水平相關(guān)。本研究單因素分析中以治療前血紅蛋白水平110 g/L為界，治療前血紅蛋白＜110 g/L和≥110 g/L患者5年生存率分別為58.2%和78.9%，顯示治療前血紅蛋白≥110 g/L者生存率明顯高于治療前血紅蛋白＜110 g/L者，證實(shí)治療前血紅蛋白水平對(duì)宮頸癌預(yù)后有重要影響。多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析亦顯示治療前血紅蛋白水平是宮頸癌獨(dú)立的預(yù)后影響因素。臨床治療前貧血患者應(yīng)積極予以糾正，改善腫瘤細(xì)胞的放射抗拒，這是提高患者遠(yuǎn)期生存的重要舉措。

綜上所述，局部中晚期宮頸癌CCRT比單純放療有較明顯的優(yōu)勢(shì)，急性毒副作用可耐受。FIGO分期、貧血和完成放療總時(shí)間是局部中晚期宮頸癌患者重要的預(yù)后影響因素。本研究的不足之處是未分析患者首次入院PS評(píng)分，單純放療與CCRT患者身體條件的不一致性可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚，因?yàn)檫x擇單純放療的患者大多是因?yàn)榧彝ソ?jīng)濟(jì)狀況較差拒絕化療、年紀(jì)較大或者合并有其他疾病不宜化療的人群；另外，病例數(shù)不夠多且觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)、調(diào)強(qiáng)放療病例數(shù)甚少未列入分析等也是本研究的不足之處。

作者貢獻(xiàn)：熊慧、劉平、胡春宏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；熊慧、劉平、鄒文、胡春宏進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；熊慧、劉平進(jìn)行數(shù)據(jù)收集/整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文；劉平、鄒文、胡春宏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

［1］孫健衡，蔡樹模，高永良，等.婦科腫瘤學(xué)［M］.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011：501，522，565-566.SUN J H，CAI S M，GAO Y L，et al.Gynecological oncology［M］.Beijing：Peking University Medical Press，2011：501，502，565-566.

［2］Puget Sound Oncology Consortium，SWISHER E M，SWENSEN R E，et al.Weekly gemcitabine and cisplatin in combination with pelvic radiation in the primary therapy of cervical cancer：a phase Ⅰ trial of the Puget Sound Oncology Consortium［J］.Gynecol Oncol，2006，101（3）：429-435.DOI：10.1016/j.ygyno.2006.10.032.

［3］谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)［M］.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1993：662-694.GU X Z.Radiation oncology［M］.Beijing：Peking Union Medical College Press，1993：662-694.

［4］COX J D，STETZ J，PAJAK T F.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group（RTOG） and the European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31（5）：1341-1346.DOI：10.1016/0360-3016（95）00060-C.

［5］QUINN M A，BENEDET J L，ODICINO F，et al.Carcinoma of the cervix uteri.FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer［J］.Int J Gynaecol Obstet，2006，95（Suppl 1）：S43-103.DOI：10.1016/S0020-7292（06）60030-1.

［6］王靜，許可葵，史百高，等.4374 例宮頸癌患者預(yù)后及其影響因素分析［J］.中國(guó)腫瘤，2014，23（4）：281-288.DOI：10.11735/j.issn.1004-0242.2014.04.A003.WANG J，XU K K，SHI B G，et al.An analysis of the prognostic factors in 4374 cases with cervical cancer［J］.China Cancer，2014，23（4）：281-288.DOI：10.11735/j.issn.1004-0242.2014.04.A003.

［7］KIM Y S，SHIN S S，NAM J H，et al.Prospective randomized comparison of monthly fluorouracil and cisplatin versus weekly cisplatin concurrent with pelvi radiotherapy and high-dose rate brachytherapy for locally advanced cervical cancer［J］.Gynecol Oncol，2008，108（1）：195-200.DOI：10.1016/j.ygyno.2007.09.022.

［8］SOUHAMI L，GIL R A，ALLAN S E，et al.A randomized trial of chemotherapy followed by pelvic radiation therapy in stage ⅢB carcinoma of the cervix［J］.J Clin Oncol，1991，9（6）：970-977.DOI：10.1200/JCO.1991.9.6.970.

［9］KING M，MCCONKEY C，LATIEF T N，et al.Improved survival after concurrent weekly cisplatin and radiotherapy for cervical carcinoma with assessment of acute and late side-effects［J］.Clin Oncol（R Coll Radiol），2006，18（1）：38-45.DOI：10.1016/J.clinon.2006.18.1.38.

［10］張文陸，王言.術(shù)前放療與順鉑同步化療治療局部晚期宮頸癌［J］.廣東 醫(yī)學(xué)，2012，33（8）：1146-1148.DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2012.08.046.ZHANG W L，WANG Y.Concurrent chemotherapy with cisplatin preoperative radiotherapy for the treatment of locally advanced cervical cancer［J］.Guangdong Medical Journal，2012，33（8）：1146-1148.DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2012.08.046.

［11］MORRIS M，EIFEL P J，LU J，et al.Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer［J］.N Engl J Med，1999，340（15）：1137-1143.DOI：10.1056/NEJM199904153401501.

［12］殷蔚伯.腫瘤放射治療學(xué)［M］.4版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：259-261.YIN W B.Radiation oncology［M］.4th ed.Beijing：Peking Union Medical College Press，2008：259-261.

［13］GROGAN M，THOMAS G M，MELAMED I，et al.The important of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix［J］.Cancer，1999，86（8）：1528-1536.DOI：10.1016/j.cancer.1999.8.1528.