郭曉斌，王鵬，陶立元，吳華

頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）增加可以導(dǎo)致斑塊形成和頸動脈狹窄，可通過斑塊不穩(wěn)定破裂栓塞遠(yuǎn)端血管等途徑導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生［1］。IMT也是冠狀動脈多支病變的獨(dú)立預(yù)測因素，各段頸動脈IMT增加均與冠心病的發(fā)生有關(guān)［2］；此外，IMT越厚，認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重［3］。因此，IMT不僅能反映頸動脈局部的動脈粥樣硬化進(jìn)展情況，也是全身動脈重塑和粥樣硬化的早期評價(jià)指標(biāo)［4］。

頸動脈粥樣斑塊形成是遺傳與環(huán)境多因素作用的結(jié)果，IMT增加的危險(xiǎn)因素同樣也是動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，性別、年齡、吸煙、酗酒、肥胖、高血壓、糖尿病以及血脂異常均顯著影響頸動脈粥樣斑塊形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。但上述發(fā)現(xiàn)是基于多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果，頸動脈粥樣斑塊形成是由多因素作用導(dǎo)致，各因素間的影響及潛在的混雜效應(yīng)可能會導(dǎo)致結(jié)論的偏倚。本研究對性別、年齡、合并疾病及其用藥、吸煙、運(yùn)動以及生化和免疫指標(biāo)與IMT的相關(guān)性進(jìn)行綜合分析，旨在發(fā)現(xiàn)影響頸動脈粥樣斑塊形成的因素，為心腦血管疾病的防控工作提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）簽署知情同意書；（2）完整填寫調(diào)查問卷；（3）進(jìn)行補(bǔ)體C1q和生化檢測；（4）行頸動脈彩色超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)；（2）近期有急性感染或發(fā)熱；（3）有慢性炎性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎）、自身免疫性疾病、腫瘤疾?。唬?）近期應(yīng)用非甾體抗炎藥或免疫抑制劑；（5）近3個(gè)月內(nèi)有重大創(chuàng)傷和手術(shù)；（6）合并嚴(yán)重肝腎功能不全和妊娠期婦女。選取2016年4—12月于北京大學(xué)第三醫(yī)院接受體檢的受檢者372例。本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料調(diào)查 在健康管理師的指導(dǎo)下，受檢者自助填寫調(diào)查問卷，該問卷以健康體檢基本項(xiàng)目專家共識的調(diào)查問卷［5］為基礎(chǔ)，經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院專家委員會和顧問委員會集體修訂而成，內(nèi)容如下：性別、年齡、吸煙史和運(yùn)動史以及既往病史（包括高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管病）和用藥情況（包括降壓藥、降脂藥、降糖藥和降尿酸藥），并常規(guī)測量血壓、心率和體質(zhì)指數(shù)（BMI）。規(guī)律運(yùn)動定義為每周運(yùn)動≥5次，每次運(yùn)動時(shí)間≥30 min或累積每周運(yùn)動時(shí)間≥150 min；高血壓指既往有高血壓病史，有或無服用降壓藥，或者腦出血急性期后不同日測量血壓3次均≥160/95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；冠心病指既往有心絞痛或心肌梗死病史和/或心電圖發(fā)現(xiàn)明顯心肌缺血或病理性Q波；糖尿病定義為既往有糖尿病病史或急性期后清晨空腹血糖（FBG )仍高于7.0 mmol/L；吸煙指每日吸煙≥10支，煙齡≥1年［6］。

1.2.2 頸動脈彩色超聲檢查 采用Aplio 500型彩色多普勒超聲診斷儀（TOSHIBA公司），線陣探頭，探頭頻率為3～12 MHz。受檢者取后仰臥位，頭偏向檢查者對側(cè)，分別檢測雙側(cè)頸動脈起始部、主干、分叉部、頸內(nèi)動脈起始部，測量頸總動脈IMT。當(dāng)雙側(cè)IMT中任意一側(cè)厚度≥1.5 mm為斑塊形成，1.1～1.4 mm為內(nèi)膜增厚；當(dāng)雙側(cè)IMT均＜1.1 mm為正常［7］。

1.2.3 補(bǔ)體C1q和生化指標(biāo)測定 禁食8 h以上并于次日早上抽取靜脈血18 ml，除糖化血紅蛋白（HbA1c）采用全血測定外，其他指標(biāo)均需離心留取血清進(jìn)行測定，離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心時(shí)間為10 min。檢測的具體方法為：采用免疫透射比濁法檢測血清補(bǔ)體C1q水平，每個(gè)指標(biāo)重復(fù)測量3次并取平均值。采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化儀檢測血清生化指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、三酰甘油（TG）、FBG、總膽固醇（TC）、總膽紅素、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、磷、鈣、HbA1c、同型半胱氨酸（Hcy）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.1軟件錄入數(shù)據(jù)構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，采用二次錄入法進(jìn)行核對。采用RStudio（Version 1.0.136）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用Spearman秩相關(guān)分析IMT與補(bǔ)體C1q水平的相關(guān)性；經(jīng)后退法篩選變量后，采用多因素Logistic回歸分析頸動脈斑塊形成的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 左側(cè)IMT為0（0，1.4）mm，右 側(cè) IMT為 0（0，1.3）mm， 雙 側(cè) IMT為 0（0，1.6）mm。依據(jù)IMT將372例受檢者分為斑塊形成組110例，無斑塊形成組（包括內(nèi)膜增厚53例和正常209例）262例。兩組性別、年齡、吸煙、規(guī)律運(yùn)動、高血壓病史、糖尿病病史、服用降壓藥、服用降脂藥、服用降糖藥、收縮壓、舒張壓、BMI、補(bǔ)體C1q、ALT、AST、BUN、UA、Cr、TG、FBG、HDL-C、CRP、HbA1c、Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組冠心病病史、腦血管病病史、服用降尿酸藥、心率、TC、總膽紅素、LDL-C、TSH、FT3、FT4、磷、鈣水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 雙側(cè)IMT與補(bǔ)體C1q水平的相關(guān)性分析 雙側(cè)IMT與補(bǔ)體C1q水平無直線相關(guān)關(guān)系（rs=-0.14，P=0.052）。正常者（rs=0.03，P=0.934）、內(nèi)膜增厚者（rs=-0.23，P=0.077） 和 斑 塊 形 成 者（rs=-0.05，P=0.711）的雙側(cè)IMT與補(bǔ)體C1q水平均無直線相關(guān)關(guān)系（見圖1）。

2.3 頸動脈斑塊形成的影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否形成頸動脈斑塊（斑塊形成=1，無斑塊形成=0）為因變量，以性別（男性=1，女性=0）、年齡、吸煙（是=1，否=0）、規(guī)律運(yùn)動（否=1，是=0）、高血壓病史（是=1，否=0）、糖尿病病史（是=1，否=0）、服用降壓藥（是=1，否=0）、服用降脂藥（是=1，否=0）、服用降糖藥（是=1，否=0）、收縮壓、舒張壓、BMI、 補(bǔ) 體 C1q、ALT、AST、BUN、UA、Cr、TG、FBG、HDL-C、CRP、HbA1c、Hcy為自變量，采用后退法篩選變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、規(guī)律運(yùn)動、服用降糖藥、舒張壓、Cr、TG是頸動脈斑塊形成的影響因素（P＜0.05，見表2）。

3 討論

IMT改變早于斑塊的形成，可以作為早期動脈粥樣硬化的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)IMT是預(yù)測年輕人發(fā)生血管意外的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與老年人的預(yù)測價(jià)值同樣重要［8］。IMT改變和斑塊形成是由多因素導(dǎo)致的，廣泛涉及種族與遺傳、血脂異常、感染與炎癥、吸煙、UA異常、胰島素抵抗、Hcy異常以及代謝綜合征等，各因素間的相互影響和作用尚不十分清楚［9］，且單個(gè)因素與IMT改變和斑塊形成的關(guān)系容易受到其他因素的影響。

本研究結(jié)果顯示，頸動脈斑塊形成者糖尿病病史和降糖藥服用比例明顯高于無斑塊形成者，降糖藥的應(yīng)用常見于糖尿病人群，二者關(guān)系密切，多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，糖尿病病史并非頸動脈斑塊形成的影響因素，而糖尿病且服用降糖藥者形成斑塊的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未服藥者。本研究還發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊形成者的年齡、舒張壓、Cr、TG和CPR均高于無斑塊形成者，這與大多數(shù)研究［1，4，10］結(jié)果一致。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data between patients with carotid atheromatous plaque and those without

圖1 雙側(cè)IMT與補(bǔ)體C1q水平關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot of relationship between bilateral IMT and the level of complement C1q

表2 頸動脈斑塊形成的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for carotid atheromatous plaque formation

本研究結(jié)果顯示，斑塊形成組的規(guī)律運(yùn)動比例低于無斑塊形成組，規(guī)律運(yùn)動是頸動脈斑塊形成的影響因素之一。盡管目前針對頸動脈IMT增厚、斑塊形成及狹窄與運(yùn)動之間關(guān)系的相關(guān)研究尚不多見，但基于前者與高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖和代謝綜合征密切相關(guān)的前提［9］，缺乏運(yùn)動可以作為其危險(xiǎn)因素之一。

年齡是動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長，動脈內(nèi)壁的負(fù)荷增加導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，動脈壁內(nèi)脂質(zhì)含量增加而形成斑塊。本研究結(jié)果顯示，斑塊形成組的年齡大于無斑塊形成組；年齡是頸動脈斑塊形成的影響因素，與ALLAN等［11］研究結(jié)果相一致，其研究認(rèn)為IMT隨著年齡的增長而增厚，約增加0.04 mm/10年。

盡管BOTS等［12］的研究結(jié)果認(rèn)為，動脈收縮壓與頸動脈IMT相關(guān)，收縮壓每增加10 mm Hg，頸動脈IMT增加0.02 mm。在動脈粥樣硬化形成過程中，通過增加動脈壁的切應(yīng)力和周期性張力，使得內(nèi)、中膜對血流及張力性緊張的變化做出反應(yīng)，以維持收縮壓的穩(wěn)定性［10］。但本研究的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，舒張壓是頸動脈斑塊形成的影響因素，并提示舒張壓每增長1 mm Hg，形成頸動脈斑塊的可能性增加5%，與BOTS等［12］的研究結(jié)果不一致，可能是由于BOTS等［12］的研究對象的收縮壓和舒張壓存在相關(guān)性（rs=0.760，P＜0.001）。

本研究結(jié)果顯示，斑塊形成組的CRP水平高于無斑塊形成組，與尹萍等［13］研究結(jié)果一致，其研究認(rèn)為，隨著CRP水平的升高，頸動脈斑塊也隨之增大，二者呈正相關(guān)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者高CRP水平組不穩(wěn)定性斑塊發(fā)生率顯著高于低CRP水平組，CRP可以反映頸動脈粥樣硬化的特征和斑塊的穩(wěn)定性［14］。

本研究的散點(diǎn)圖和多因素Logistic回歸分析均未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C1q與頸動脈斑塊形成之間存在關(guān)聯(lián)。一些研究的單因素比較發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征組補(bǔ)體C1q水平明顯低于對照組，但多因素分析或穩(wěn)定性冠心病組的分析中未發(fā)現(xiàn)與補(bǔ)體C1q關(guān)聯(lián)的顯著性，而是與C1q/C3a改變的相關(guān)［15-16］。HIRATA等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，血清C1q-脂連素（APN）/總APN比單一的C1q在評估心血管及代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素方面更有價(jià)值 。此外，盡管本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)斑塊形成者FBG和TG水平均高于無斑塊形成者，但是多因素分析均未發(fā)現(xiàn)其顯著性影響，提示FBG和血脂水平可能與年齡、舒張壓、CRP水平的增加存在交互作用，或者其對頸動脈斑塊形成的作用較小，有待進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。今后的研究將增加樣本量、細(xì)化斑塊特點(diǎn)和性質(zhì)、增加檢測變量〔如補(bǔ)體系統(tǒng)指標(biāo)（C3a、C5a和APN）、炎性因子（穿透素3和基質(zhì)金屬蛋白酶）、抗氧化劑（葉黃素和番茄紅素）和內(nèi)皮素等〕。模型分析中將會采用曲線回歸模型，分析IMT作為連續(xù)性因變量與多個(gè)自變量之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

綜上所述，頸動脈粥樣斑塊的形成與年齡、規(guī)律運(yùn)動、糖尿病服藥情況、血壓和血脂水平升高有關(guān)，對臨床預(yù)防頸動脈粥樣斑塊形成具有重要的參考價(jià)值。為預(yù)防頸動脈粥樣斑塊形成，建議應(yīng)當(dāng)規(guī)律運(yùn)動、戒煙，高血壓患者應(yīng)積極控制血壓，糖尿病患者應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥等。

作者貢獻(xiàn)：郭曉斌、王鵬、陶立元、吳華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋；郭曉斌、陶立元、吳華進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫及修訂論文；郭曉斌、陶立元、吳華進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；郭曉斌、王鵬、陶立元負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；郭曉斌、王鵬對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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