王 丹 周夢娣 呂永昌

蕁麻疹是一種常見的皮膚病，通常表現(xiàn)為劇烈的瘙癢性風疹，有時伴有皮下或組織間質(zhì)的水腫，終生患病率約為20%[1]。慢性蕁麻疹(chronic urticarial, CU)，被定義為發(fā)病時間超過6周且以風團為特征的血管反應性疾病，可自發(fā)或誘導產(chǎn)生[2]。慢性蕁麻疹的病因尚不清楚，其發(fā)病機制可能與免疫，炎癥和凝血等不同的生物系統(tǒng)共同參與從而引起肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放組胺有關[3]。當前慢性蕁麻疹的臨床藥物治療主要為抗組胺藥[4]。

近年來，有關玉屏風散加味聯(lián)合抗組胺藥用于慢性蕁麻疹的治療的報道相繼出現(xiàn)，但每個研究病例數(shù)有限，且治療效果不一。為此，本研究采用 Meta 分析，對玉屏風散加味聯(lián)合抗組胺藥的隨機對照試驗進行分析，探討聯(lián)合用藥的臨床有效性和安全性，以期為臨床慢性蕁麻疹的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 慢性蕁麻疹的臨床診斷符合 CU 的診斷標準[5]，年齡、性別、種族不限，無其他過敏性疾病。

1.1.3 干預措施 試驗組：玉屏風散加味與抗組胺藥物聯(lián)用的治療；對照組：單用抗組胺藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為總有效率，次要結(jié)局指標為復發(fā)率和不良反應發(fā)生率。

1.2 排除標準 ①合并有其他疾病如濕疹、腎炎、慢性肝炎、結(jié)締組織病等；②處于懷孕及哺乳期；③系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等；④與其他非藥物治療聯(lián)用等。

1.3 檢索策略 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pub Med、Cochrane library、EMbase等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫起至2017年11月。中文檢索詞為慢性蕁麻疹、玉屏風散。英文檢索詞為chronic urticaria、Yupingfeng Powder等。

1.4 文獻篩選與資料提取 兩名評價員獨立選擇試驗并提取資料，按照納入與排除標準獨立篩選文獻，用事先制定好的資料提取表提取信息，內(nèi)容主要包括文題、出處、作者情況、試驗設計、研究對象、研究方法、干預措施、結(jié)局測量與評價、統(tǒng)計分析、復發(fā)情況、不良反應情況報告、結(jié)論推導等。兩名研究者交叉核對納入文獻的提取結(jié)果，如遇分歧討論解決，或交第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 文獻質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane Handbook5.2.0評價手冊[6]推薦的“偏倚風險評估”工具提供的評價標準進行質(zhì)量評價：①具體隨機分配方法；② 分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整；⑤是否選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答“否”表明高偏倚風險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風險。質(zhì)量評價由兩位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧討論解決。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)及其95%CI，計量資料采用均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)及其95% CI表示。按對照組抗組胺藥物不同種類進行亞組分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當各研究結(jié)果有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)時，采用固定效應模型進行 Meta分析；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。敏感性分析，將可能存在明顯異質(zhì)性的試驗排除，將剩余的其他研究進行Meta分析，評價合并效應量及研究間異質(zhì)性。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 英文數(shù)據(jù)庫未檢索到相關文獻，中文數(shù)據(jù)庫初檢出相關文獻498篇。通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標準的文獻483篇，最終納入15篇文獻[7-21]，共1615 例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 各納入研究的基本情況見表1。15個研究均為中文文獻，納入慢性蕁麻疹共計1615例，其中試驗組為玉屏風散加味聯(lián)合抗組胺藥(左西替利嗪、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、地氯雷他定、曲普利啶、依巴斯汀)治療，共840例；對照組僅單獨使用抗組胺藥治療，共775例。

2.3 納入研究的偏倚情況分析 在隨機序列的生成方面有5篇[10，14，18，19，21]文章有詳細描述，屬于低風險偏倚；所有試驗均交待了基線情況和可比性，所有文獻未提及分配隱藏、參與者盲法和評價者盲法，故存在不明確的偏倚風險；在不完整數(shù)據(jù)報道方面有7篇[8，9，11，14，19-21]文獻有詳細描述，其它未提及，屬于低風險偏倚；所有文獻在選擇性報道和其他偏倚方面均未明確說明，故存在不明確的偏倚風險。

2.4 敏感性分析 對納入分析的7個研究[8，9，14，15，17，19，21]的復發(fā)率進行敏感性分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=74%提示有異質(zhì)性，對研究的試驗依次進行納入、排除前后的Meta分析結(jié)果的對比。發(fā)現(xiàn)馬曉敏[21]研究對異質(zhì)性產(chǎn)生很大影響，但對OR，95%CI可信區(qū)間影響不大，可以說明這項試驗數(shù)據(jù)不會對整體結(jié)果產(chǎn)生重大影響，結(jié)果見表2。

2.5 療效 按抗組胺藥不同種類進行亞組分析，各亞組內(nèi)研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，P=0.98，I2=0%，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥組與單用抗組胺藥組比較，有效率高于左西替利嗪組[OR=2.89，95%CI(1.86，4.47)，P<0.00001]、咪唑斯汀組 [OR=4.72，95%CI(2.46，9.06)，P<0.00001]、氯雷他定組 [OR=4.25，95%CI(2.02，8.91)，P=0.0001]、地氯雷他定組[OR=3.02，95%CI(1.05，8.68)，P=0.04]、西替利嗪組[OR=4.28，95%CI(1.32，13.91)，P=0.02]、依巴斯汀組[OR=6.92，95%CI(1.29，37.29)，P=0.02]、曲普利啶組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Meta分析總結(jié)果也顯示，玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥組與單用抗組胺藥組比較，有效率高[OR=3.58，95%CI(2.68，4.79)，P<0.00001，I2=0%]，見圖2。

2.6 復發(fā)率 共7篇[8,9,14,15,17,19,21]文獻記錄了復發(fā)情況，剔除了其中一篇[23]會導致異質(zhì)性較大的文獻，先對納入的6篇[8,9,14,15,17,19]文獻進行異質(zhì)性檢驗。6篇文獻異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.37，I2=7%，研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：P<0.00001，OR=0.14，95%CI(0.08，0.24)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，提示聯(lián)合用藥組的復發(fā)率低于單用抗組胺藥，見圖3。

2.7 不良反應 納入的15項試驗有8項[8-10,12,13,15,18,19]未匯報不良反應，有7項[7,11,14,16,17,20,21]試驗中記錄了嗜睡、乏力、口干、胃腸道不適、腹脹、便秘、惡心、頭昏等不良反應共計78例。其中觀察組共出現(xiàn)22例次，對照組出現(xiàn)44例。對納入的7篇文獻進行異質(zhì)性檢驗，P=0.72，I2=0%，提示不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果為：P=0.003，OR=0.45，95%CI(0.26，0.76)，兩者有統(tǒng)計學差異，認為聯(lián)合用藥組比單用抗組胺藥的不良反應發(fā)生率低，見圖4。

2.8 發(fā)表偏倚性分析 對納入分析的15個研究繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚情況，從圖5可以看出漏斗圖的點分布對稱，提示納入研究發(fā)表性偏倚較小。

表1 納入文獻分析

表2 敏感性分析結(jié)果

3 討論

本研究采用Meta分析方法對該藥物的總有效率、復發(fā)率及不良反應發(fā)生率進行了綜合評價。通過文獻檢索，共篩選到 15篇[7-21]符合標準的文獻。Meta分析結(jié)果顯示：玉屏風散加味聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的療效優(yōu)于單用抗組胺藥，且復發(fā)率及不良反應發(fā)生率較低。提示玉屏風散能增強抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的效果，降低疾病的復發(fā)率和不良反應發(fā)生率，玉屏風散加味聯(lián)合抗組胺藥可作為臨床治療慢性蕁麻疹的有效方法。

但這一結(jié)論的得出需考慮到納入的文章大部分只提及隨機分組并未詳細描述隨機方法，均未提及是否使用了盲法，這可能會造成選擇偏倚及信息偏倚。因此，玉屏風散治療慢性蕁麻疹的療效及安全性需要更多嚴格的隨機化臨床試驗證據(jù)來支持，從而為臨床治療提供更為可靠的依據(jù)。

圖2 玉屏風散加味聯(lián)合抗組胺藥與單用抗組胺藥治療CU的有效率比較

圖3 復發(fā)率比較

圖4 不良反應發(fā)生率比較

圖5 兩組間有效率比較的漏斗圖

[1] Tavakol M, Mohammadinejad P, Baiardini I, et al. The persian version of the chronic urticaria quality of life questionnaire: factor analysis, validation, and initial clinical findings[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol,2014,13(4): 278-285.

[2] Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update[J]. Allergy, 2014, 69(7): 868-887.

[3] Asero R, Tedeschi A, Marzano AV, et al. Chronic spontaneous urticaria: immune system, blood coagulation, and more[J]. Exp Rev Clin Immunol,2016,12(3): 229-231.

[4] Schaefer P. Acute and Chronic Urticaria: Evaluation and Treatment[J]. Am Fam Physician,2017,95(11):717-724.

[5] 中華醫(yī)學會皮膚性病學分會免疫學組. 中國蕁麻疹診療指南(2014版)[J]. 中華皮膚科雜志,2014,47(7): 514-516.

[6] Higgins JPT, Green S. Cochrance handbook for systematic reviews of interventions 5.2.0. 2017: The Cochrane Collaboration.

[7] 丁明魁. 中西醫(yī)結(jié)合法治療慢性蕁麻疹的臨床療效觀察[J]. 醫(yī)學綜述, 2011, 17(13): 2073-2074.

[8] 傅長英. 氯雷他定聯(lián)合玉屏風散加味治療慢性蕁麻疹50例臨床觀察[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2014,10(23): 108-109.

[9] 馮栓萍. 中西醫(yī)結(jié)合治療慢性蕁麻疹103例[J]. 光明中醫(yī),2010,25 (3): 501.

[10] 盧曉燕, 甘才斌, 劉紅艷. 加減玉屏風散聯(lián)合鹽酸左旋西替利嗪治療慢性蕁麻疹74例[J]. 吉林醫(yī)學,2010,31(8): 1041-1042.

[11] 戴媛媛. 中醫(yī)辯證與咪唑斯汀治療慢性蕁麻疹療效觀察[J]. 航空航天醫(yī)學雜志,2016,27 (4): 489-491.

[12] 楊瓊. 左西替利嗪聯(lián)合玉屏風散治療慢性蕁麻疹的療效觀察[J]. 皮膚病與性病,2011,33 (4): 245.

[13] 殷發(fā). 玉屏風散聯(lián)合咪唑斯汀治療慢性蕁麻疹的臨床療效觀察[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報,2007,9(6): 140.

[14] 牛玉華. 玉屏風散聯(lián)合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹 64 例療效觀察[J]. 皮膚病與性病,2015,37(5): 300-301.

[15] 范宏生. 地氯雷他定聯(lián)合玉屏風散加味方治療慢性蕁麻疹患者的療效觀察[J]. 中國民康醫(yī)學,2015,27(6): 90-103.

[16] 謝世松. 加味玉屏風散合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹療效觀察[J]. 廣西中醫(yī)學院學報,2011,14(2): 34-35.

[17] 謝水根, 王尚昆, 吳永生. 氯他定聯(lián)合玉屏風散加味治療慢性蕁麻疹臨床療效觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合研究,2011,3(6): 288-290.

[18] 趙明月. 依巴斯汀與玉屏風散加味治療慢性蕁麻疹44例的臨床效果探析[J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘,2016,16(94): 171.

[19] 鄧翠榮, 張鵬, 陳紅路, 等. 加用玉屏風散對血清總IgE值升高的慢性蕁麻疹患者的療效觀察[J]. 廣西中醫(yī)藥,2004,27(1): 9-10.

[20] 鄭華生, 林旸, 蔡鑾端. 玉屏風散加味聯(lián)合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹及對患者血清IgE和ECP的影響[J]. 中國醫(yī)藥指南,2011,9(20):196-197.

[21] 馬曉敏, 李河山. 咪唑斯汀聯(lián)合玉屏風散治療慢性蕁麻疹的療效觀察[J]. 醫(yī)學研究與教育,2013,30(6): 58-60.