王傲杰，劉長山

0 引言

支氣管哮喘(簡稱哮喘)發(fā)病率逐年上升，2016年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”建議，哮喘患兒經(jīng)過控制治療病情緩解6個(gè)月后可以考慮停藥觀察，但是要重視停藥后的管理和隨診[1]。哮喘抗炎癥治療即控制治療的一線藥物為吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)[2]。目前關(guān)于兒童支氣管哮喘規(guī)范治療停藥后的觀察研究較少。本研究對經(jīng)規(guī)范治療停用ICS的哮喘患兒隨訪1年以上，分析復(fù)發(fā)的因素并探尋復(fù)發(fā)的原因，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從2014年1月至2015年12月就診于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科的2 000多例4～14歲哮喘兒童中，選取經(jīng)規(guī)范治療(符合2008年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[2])后停用ICS的患兒共104例，其中男70例，女34例。按照ICS用藥時(shí)間分為4組，即6～11個(gè)月、12～24個(gè)月、25～36個(gè)月、大于>36個(gè)月組，比較不同ICS用藥時(shí)間患兒哮喘復(fù)發(fā)情況。根據(jù)停藥前穩(wěn)定期(指哮喘臨床緩解時(shí)間)<4個(gè)月、4～7個(gè)月、8～11個(gè)月、≥12個(gè)月分為4組，比較不同停藥前穩(wěn)定期患兒的哮喘復(fù)發(fā)情況。

1.2 研究方法 查閱哮喘檔案，篩選停用ICS≥1年的患兒。自行設(shè)計(jì)問卷，對所選病例進(jìn)行電話隨訪。問卷內(nèi)容包括ICS應(yīng)用療程；停藥以來是否有喘息發(fā)作及發(fā)作次數(shù)；誘因包括上呼吸道感染(上感)，運(yùn)動(dòng)，過敏原暴露，大笑，空氣污染；共存病過敏性鼻炎、鼻竇炎及其控制情況；控制用藥情況等。

1.3 診斷依據(jù) 哮喘：符合2008年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[2]。哮喘復(fù)發(fā)，哮喘控制并降級(jí)治療或者停藥后，出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作或者需要應(yīng)用短效β2腎上素腺能受體激動(dòng)劑(SABA)和速效β2腎上素腺能受體激動(dòng)劑(RABA)作為急救藥物每周達(dá)2次以上者[3]。哮喘嚴(yán)重程度定義，符合2016年“中國兒童支氣管哮喘與防治指南”[1]。

1.4 入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)規(guī)范ICS治療后，停藥≥1年的符合2008年中國“兒童支氣管哮喘與防治指南”哮喘診斷的患兒，剔除失訪患兒。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)及R×C列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別患兒復(fù)發(fā)情況 104例患兒中共有64例(61.54%)于停用ICS后出現(xiàn)哮喘復(fù)發(fā)，其中男43例(共70例)，女21例(共34例)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.974)。見表1。

2.2 不同年齡段發(fā)病的復(fù)發(fā)情況比較 6歲前發(fā)病的哮喘患兒復(fù)發(fā)率為67.94%，6歲后發(fā)病的復(fù)發(fā)率為42.31%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.417，P=0.02)。見表2。

2.3 不同ICS療程的復(fù)發(fā)情況 ICS應(yīng)用療程6～11個(gè)月、12～24個(gè)月、25～36個(gè)月、>36個(gè)月的哮喘復(fù)發(fā)率分別為91.67%、62.26%、62.50%、33.33%。療程6～11個(gè)月組的復(fù)發(fā)率高于12～24個(gè)月、>36個(gè)月組(P<0.05)；療程>36個(gè)月組復(fù)發(fā)率低于6～11個(gè)月、25～36個(gè)月組(P<0.05)。見表3。

表1 不同性別復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

表2 不同年齡段發(fā)病復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

表3 不同ICS療程的復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

注：與6～11個(gè)月組比較，aχ2=3.868(P=0.049),bχ2=2.094(P=0.15),cχ2=7.135(P=0.008);與12～24個(gè)月組比較，dχ2=0.001(P=0.984),eχ2=3.969(P=0.046);與25～36個(gè)月比較，fP=0.074(Fisher精確檢驗(yàn))

2.4 不同停藥前穩(wěn)定期的復(fù)發(fā)情況比較 停藥前穩(wěn)定期(哮喘臨床緩解期)<4個(gè)月、4～7個(gè)月、8～11個(gè)月、≥12個(gè)月的復(fù)發(fā)率分別為90.91%、72.22%、72.73%、51.56%。穩(wěn)定期<4個(gè)月組復(fù)發(fā)率高于穩(wěn)定期≥12個(gè)月組(P<0.05)。見表4。

表4 不同停藥前穩(wěn)定期的復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

注：與<4個(gè)月組比較，aP=0.237(Fisher精確檢驗(yàn))，bP=0.293(Fisher精確檢驗(yàn))，cχ2=4.441(P=0.035)；與4～7個(gè)月組比較，dP=0.065 9(Fisher精確檢驗(yàn))，eχ2=2.435(P=0.119)；與8～11個(gè)月組比較，fχ2=0.95(P=0.33)

2.5 不同嚴(yán)重程度復(fù)發(fā)情況比較 輕、中、重度哮喘的復(fù)發(fā)率分別為34.62%、56.60%、80%。中度組復(fù)發(fā)率略高于輕度組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重度組復(fù)發(fā)率顯著高于輕度組和中度組(P<0.01，P<0.05)。見表5。

表5 不同嚴(yán)重程度復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

注：與輕度組比較，*χ2=3.374(P=0.066),#χ2=10.702(P=0.001)；與中度組比較，△χ2=4.041(P=0.044)

2.6 共患過敏性鼻炎復(fù)發(fā)情況比較 合并過敏性鼻炎患兒83例，有57例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為68.67%，鼻炎癥狀控制越差者，復(fù)發(fā)的次數(shù)也越多；未合并過敏性鼻炎患兒21例，有7例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為33.33%。合并過敏性鼻炎哮喘復(fù)發(fā)率高于未合并過敏性鼻炎者(χ2=8.844，P=0.003)。見表6。

表6 共患過敏性鼻炎復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

2.7 共患鼻竇炎患兒復(fù)發(fā)情況比較 合并慢性鼻竇炎患兒12例，其中10例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為83.33%；未合并慢性鼻竇炎92例，54例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為58.69。合并鼻竇炎患者的復(fù)發(fā)率略高于未合并鼻竇炎患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.781，P=0.182)。見表7。

表7 共患鼻竇炎復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

2.8 復(fù)發(fā)誘因 復(fù)發(fā)誘因包括上感(34例)、運(yùn)動(dòng)(7例)、過敏原暴露(9例)、大笑(4例)、霧霾(5例)、天氣變化(5例)和學(xué)習(xí)壓力(1例)。

3 討論

哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，其慢性炎癥由多種細(xì)胞參與，包括炎性細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分。糖皮質(zhì)激素(GC)是目前控制氣道慢性炎癥最有效的藥物，給藥途徑有吸入、口服、靜脈注射。2015年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南[4]和2016年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[2]均強(qiáng)調(diào)口服或者靜脈應(yīng)用GC僅用于重度哮喘急性發(fā)作的兒童，癥狀緩解后首選ICS作為長期控制藥物。ICS治療較口服或者靜脈應(yīng)用GC治療不良反應(yīng)小，安全性好，治療指數(shù)高，并且兒童的依從性好[5]。ICS可有效控制哮喘癥狀、改善生命質(zhì)量、改善肺功能、減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性[6-7]，降低哮喘發(fā)作、降低哮喘死亡率[8]。長期應(yīng)用ICS能有效減少GC用量，降低住院率。Haahtela等[9]進(jìn)行為期3年的研究，前2年分別給予兩組特布他林和布地奈德，第3年特布他林組加上布地奈德，布地奈德組治療不變，觀察哮喘控制情況。結(jié)果顯示，兩組肺功能和癥狀改善有顯著差異。繼續(xù)隨訪觀察10年，推遲應(yīng)用布地奈德組患者的哮喘控制較早期應(yīng)用組差，并且伴有較高的氣道炎癥，提示哮喘患者應(yīng)盡早開始ICS治療。未啟動(dòng)或者延遲ICS治療或ICS使用不當(dāng)(包括ICS劑量不足、吸入方法不正確、用藥依從性差)是哮喘急性發(fā)作和不可逆肺功能損害的重要危險(xiǎn)因素，即使短暫的延遲也可增加哮喘復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。Rank等[11]研究發(fā)現(xiàn)，控制良好的哮喘患者停用低劑量ICS與繼續(xù)應(yīng)用ICS患者相比，哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加。對于反復(fù)喘息發(fā)作和輕度持續(xù)性哮喘患者，長期、規(guī)范應(yīng)用ICS治療的患者與間斷用藥患者比較，哮喘緩解期延長[12]。一篇關(guān)于成人哮喘的研究發(fā)現(xiàn)，停用哮喘控制藥物之前的穩(wěn)定期與出現(xiàn)哮喘復(fù)發(fā)的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，緩解期越長，哮喘復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越低[13]。本研究結(jié)果表明，ICS療程越長，復(fù)發(fā)率越低，停藥前哮喘平穩(wěn)期越長，復(fù)發(fā)率越低，與上述文獻(xiàn)的結(jié)論一致。流行病學(xué)研究顯示，約60%～80%的哮喘患兒同時(shí)患有過敏性鼻炎，而過敏性鼻炎與哮喘控制不佳密切相關(guān)[14]，本研究中104例患兒有83例合并過敏性鼻炎(79.81%)，與國內(nèi)流行病學(xué)研究是一致的。Roorda等[15]對26 292例哮喘患者(成人和兒童)停藥后隨訪24個(gè)月發(fā)現(xiàn)，有2/3的患者出現(xiàn)了哮喘急性發(fā)作，導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括兒童和青少年、女性患者、黑人種族，共患病有過敏性鼻炎、鼻息肉等。本研究中共存過敏性鼻炎的哮喘復(fù)發(fā)率明顯高于未合并組，回訪過程發(fā)現(xiàn)，哮喘復(fù)發(fā)的患兒大多數(shù)鼻炎癥狀控制不佳。Bakhshaee等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎患者的哮喘患病率升高。本研究發(fā)現(xiàn)，合并鼻竇炎的患兒哮喘復(fù)發(fā)率也高于未合并組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)少、兒童鼻竇炎診斷率低有關(guān)，因此，鼻竇炎與哮喘的發(fā)病和復(fù)發(fā)可能均有一定的相關(guān)性，需要進(jìn)一步研究。過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎均為上氣道炎癥，良好地控制上氣道炎癥，可預(yù)防下氣道炎癥復(fù)發(fā)，與“同一氣道，同一炎癥”的觀點(diǎn)相符合。哮喘本身具有異質(zhì)性，相對于輕、中度哮喘治療和預(yù)后改善，部分重癥哮喘對ICS治療反應(yīng)較差，預(yù)后也較差，需要附加的如長效β2腎上素腺能受體激動(dòng)劑(LABA)或白三烯受體調(diào)節(jié)劑等藥物和/或加大ICS劑量等來控制癥狀和改善不良預(yù)后[17]。本研究中，重度哮喘患兒復(fù)發(fā)率顯著高于輕、中度患兒。重度哮喘治療效果差、預(yù)后不佳的原因包括持續(xù)應(yīng)用ICS并不能降低哮喘兒童呼出氣冷凝物中基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性，提示長期應(yīng)用ICS并不能抑制氣道重塑，即ICS治療可控制哮喘癥狀，但不能治愈即根治哮喘，一些觸發(fā)因素可能會(huì)導(dǎo)致氣道炎癥和氣道高反應(yīng)再次發(fā)生，出現(xiàn)哮喘發(fā)作[18]。本研究中104例患兒中64例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率達(dá)61.54%，盡管部分有療程短等原因，但也提示了哮喘根治的困難。Kay等[19]研究發(fā)現(xiàn)，成人哮喘發(fā)作的觸發(fā)因素有酒精、上感、香煙、香水、大笑、粉塵環(huán)境、天氣變化、接觸過敏原、藥物和心理因素等。本研究中兒童哮喘復(fù)發(fā)的觸發(fā)因素為上感、運(yùn)動(dòng)、過敏原暴露、大笑、天氣變化和霧霾、學(xué)習(xí)壓力等，與上述結(jié)果相似。上感是兒童期最常見的疾病之一，病原以病毒為主，很多病毒能夠?qū)е職獾郎掀p壞，產(chǎn)生大量炎性因子，進(jìn)而引起哮喘發(fā)作。上感是兒童哮喘復(fù)發(fā)最常見的觸發(fā)因素[20]，本研究中哮喘復(fù)發(fā)的觸發(fā)因素也以上感最多。本研究中有2例患兒門診復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺功能降低，及時(shí)再次給予ICS治療后，哮喘未再出現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示停藥后定期門診隨診可以有效預(yù)防哮喘復(fù)發(fā)。

總之，對于哮喘患兒應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)ICS治療，并堅(jiān)持長期、規(guī)范化治療，尤其是發(fā)病年齡<6歲及中重度哮喘，應(yīng)重視合并癥的診斷和治療，如過敏性鼻炎及鼻竇炎等，定期于哮喘門診復(fù)診包括穩(wěn)定期患兒，及時(shí)評(píng)估氣道炎癥情況，注意護(hù)理，加強(qiáng)體育鍛煉，避免上感和避免接觸過敏原等觸發(fā)因素，才能有效預(yù)防停藥后哮喘復(fù)發(fā)，減少肺損傷，改善長期預(yù)后。本研究的不足之處為單中心研究，病例數(shù)較少，一些數(shù)據(jù)可能有偏倚。期待今后更多醫(yī)療中心參加兒童哮喘停藥后復(fù)發(fā)的研究，探究哮喘兒童的長期預(yù)后，更有待于進(jìn)一步研究來探討兒童哮喘的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)能夠抑制氣道重塑的療法。

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