韓孝宇,安建立,王文廣,楊紅梅,張 晶,王慶勝,代玉涵,劉曉媛
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(Percutaneous coronary intervention,PCI)是治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的有效手段,但行急診PCI血管再通后可導(dǎo)致再灌注損傷,進(jìn)一步損害心功能,致使部分患者并未從中獲益。尼可地爾是具有類硝酸酯作用的ATP依賴性鉀離子通道開(kāi)放劑,既往報(bào)道,血管內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用尼可地爾可改善心肌血流灌注水平,減輕PCI術(shù)后缺血再灌注損傷和心律失常的發(fā)生[1-2],但亦有Meta分析報(bào)道,PCI術(shù)前使用尼可地爾未顯著改善急性心肌梗死(Acute myocardial infarction AMI)PCI術(shù)后肌酸激酶水平與梗死面積[3],故尼可地爾作為心肌保護(hù)藥物的有效性仍需深入探討。老年群體、糖尿病患者以多支冠脈彌漫性病變?yōu)橹?,相?duì)于單支病變,多支彌漫性病變患者冠脈血運(yùn)重建往往不充分,術(shù)后缺血再灌注損傷發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后多不及單支病變患者[4]。本研究選取老年多支病變STEMI患者為研究對(duì)象,觀察自患者入院起口服尼可地爾對(duì)減輕急診PCI圍術(shù)期心肌損傷、改善心肌灌注水平的作用。
1.1 研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)和患者、家屬同意,STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2015年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[5](下稱《指南》)。納入標(biāo)準(zhǔn):①65歲≤年齡<80歲;②符合《指南》診斷標(biāo)準(zhǔn);③Killip心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí);④發(fā)病距造影檢查時(shí)間間隔<12 h;⑤冠脈造影術(shù)示多支病變;⑥行急診PCI治療,治療方案獲得患者或直系家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①心源性休克、嚴(yán)重心瓣膜病、主動(dòng)脈夾層或主動(dòng)脈瘤患者;②既往有AMI、PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(Coronary artery bypass grafting,CABG)、起搏器安裝史及腦血管病史者;③腎功能不全者(男性血肌酐>2.5 mg/dL或女性血肌酐>2.0 mg/dL);④已知有出血傾向者;⑤惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、青光眼患者;⑥入院前經(jīng)藥物溶栓治療者;⑦對(duì)尼可地爾過(guò)敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn):PCI術(shù)中改行CAGB者。
1.2 研究對(duì)象 入選2015年4月至2016年12月我院心內(nèi)科收治的138例符合上述標(biāo)準(zhǔn)的急診PCI患者為研究對(duì)象。患者進(jìn)入導(dǎo)管室按照電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組(70例)和對(duì)照組(68例),入選病例中觀察組、對(duì)照組分別有3例、2例因術(shù)中導(dǎo)絲無(wú)法通過(guò)彌漫性狹窄處改行CABG,各有2例隨訪期間脫失,兩組實(shí)際有效病例數(shù)分別為65例、64例。觀察組有效病例中,男39例、女26例,年齡65~78歲;入院Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)29例、Ⅲ級(jí)36例;梗死相關(guān)動(dòng)脈(Infarct related artery,IRA)2支病變43例、3支病變22例。對(duì)照組有效病例中,男34例,女30例,年齡65~79歲,入院Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)各32例,2支病變40例、3支病變24例。兩組有效病例術(shù)前基線特征與合并癥構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。
表1 兩組患者術(shù)前基線特征比較(例,%)
1.3 治療方案 對(duì)照組:患者入院直接送至導(dǎo)管室行急診PCI,PCI術(shù)前口服阿司匹林、替格瑞洛,靜推替羅非班,術(shù)中靜推普通肝素,維持活化部分凝血活酶時(shí)間50~70 s,PCI經(jīng)橈動(dòng)脈途徑,原則上對(duì)IRA植入支架,對(duì)于無(wú)法實(shí)施PCI手術(shù)者改行CABG。術(shù)后嚴(yán)格按照《指南》中PCI術(shù)后二級(jí)預(yù)防方案予抗血小板凝集藥物、ACEI類藥物、他汀類藥物、硝酸酯類藥物及β受體阻滯劑,合并癥者積極降壓、降糖等對(duì)癥治療。觀察組:入院后口服尼可地爾(5 mg/片,日本中外制藥株式會(huì)社制藥,H20110492)5 mg,qid,術(shù)后連續(xù)服用6個(gè)月。
1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①心肌灌注指標(biāo):支架植入后即刻記錄IRA心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)(Thrombolysis in myocardial infarction trial,TIMI)3級(jí)血流獲得率、心肌灌注3級(jí)染色(Myocardial blush grading,MBG)比例,術(shù)后2 h復(fù)查心電圖,記錄ST段抬高回落比例。其中,TIMI 3級(jí)血流定義:IRA實(shí)現(xiàn)完全再灌注,造影劑完全充盈病變遠(yuǎn)端血管;MBG3級(jí)染色定義:心肌染色與同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)動(dòng)脈供血區(qū)域相同[6]。②血清學(xué)心肌損傷標(biāo)志物。術(shù)前及術(shù)后8、16、24、48、72 h采集外周靜脈血,通過(guò)羅氏Elecsys2010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、B型腦鈉肽(BNP)、超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP),并通過(guò)IMAGEJ軟件繪制手術(shù)前后72 h心肌酶學(xué)曲線,計(jì)算機(jī)輔助測(cè)定心肌梗死面積。③超聲心動(dòng)圖指標(biāo):術(shù)前、術(shù)后7 d采用PhilipIE33超聲診斷儀(探頭頻率2.5~3.5 MHz)測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、峰射血率(PER)、左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)等指標(biāo),評(píng)估心功能。④不良心血管事件。記錄PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流或慢復(fù)流及術(shù)后住院期間出血、心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心律失常、支架內(nèi)狹窄、再次靶血管血運(yùn)重建、心源性死亡等事件。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,血清學(xué)指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)等定量指標(biāo)均符合正態(tài)分布,不同觀察時(shí)點(diǎn)定量指標(biāo)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析,組間定量數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組間構(gòu)成比數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 心肌灌注情況比較 觀察組支架植入時(shí)間略少于對(duì)照組,支架植入后即刻IRA達(dá)到TIMI3級(jí)血流比例、心肌3級(jí)染色比例及術(shù)后2 h ST段回落比例略高于對(duì)照組,但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。
2.2 圍術(shù)期心肌損傷程度比較 兩組術(shù)前CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后24 h,觀察組CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP數(shù)值均顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。觀察組術(shù)后72 h CK-MB曲線下面積略少于對(duì)照組(3 892.3±784.5 vs.4 147.5±923.3) U·h/L,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.691,P=0.093)。見(jiàn)圖1。
2.3 心功能恢復(fù)情況比較 兩組術(shù)前、術(shù)后7 d LVEF、PER、LVESVI、LVEDVI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),術(shù)后7 d,兩組上述指標(biāo)較術(shù)前改變量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。
圖1 兩組PCI術(shù)前與術(shù)后72 h CK-MB曲線及曲線下面積比較
2.4 不良心血管事件比較 觀察組與對(duì)照組治療中主訴有頭痛、面目潮紅、惡心、反胃等不良反應(yīng),均耐受,未予特殊處理。觀察組術(shù)中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或慢血流比例、術(shù)后再灌注心律失常、心絞痛、心衰加重、心源性死亡發(fā)生率均低于對(duì)照組,上述差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。
表2 兩組手術(shù)時(shí)間、圍術(shù)期心肌血流灌注情況比較(例,%)
注:*Fisher精確概率法
表3 兩組PCI術(shù)前與術(shù)后24 h血清學(xué)心肌損傷標(biāo)志物比較
注:*與對(duì)照組比較,P<0.05
表4 兩組PCI術(shù)前、術(shù)后7 d超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較
注:*術(shù)后觀察組、對(duì)照組分別死亡1例、2例;#組間同時(shí)點(diǎn)改變量比較
表5 兩組PCI圍術(shù)期并發(fā)癥與不良心血管事件比較(例,%)
注:*Fisher精確概率法
STEMI是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂形成血栓基礎(chǔ)上發(fā)生的冠狀動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致供血區(qū)域心肌發(fā)生的缺血性壞死,心梗發(fā)生后心肌有效灌注不足將導(dǎo)致心肌壞死區(qū)域擴(kuò)大,誘發(fā)心衰和心室重構(gòu)。PCI是恢復(fù)心肌再灌注、挽救瀕臨壞死心肌的有效手段,但PCI術(shù)中球囊擴(kuò)張、支架釋放、微血栓碎脫落等原因會(huì)造成心肌損傷[7],缺血期間氧自由基堆積、微血管痙攣、內(nèi)皮損傷等因素會(huì)造成缺血再灌注損傷[8],二者會(huì)加重PCI術(shù)后冠脈微循環(huán)障礙,而微循環(huán)灌注障礙將使得術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率驟增[9]。老年群體、糖尿病患者以多支彌漫性病變?yōu)橹?,PCI術(shù)后缺血再灌注損傷發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后多不及單支病變患者。因此,改善老年多支病變患者PCI圍術(shù)期冠脈微循環(huán)障礙對(duì)于減輕心肌損傷、提高PCI手術(shù)效果意義重大。
AMI發(fā)生后心肌細(xì)胞內(nèi)尤其是線粒體內(nèi)Ca2+超載是啟動(dòng)凋亡并造成梗死面積延展的重要原因[10]。線粒體ATP敏感的K+通道的開(kāi)放與PCI術(shù)后缺血再灌注損傷關(guān)系密切,應(yīng)用線粒體K+通道阻斷劑可阻斷缺血預(yù)處理的心臟保護(hù)作用[5]。
尼可地爾是由N-2(2-羥乙基)煙酰胺維生素和有機(jī)硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)化合形成的硝酸酯類化合物,是ATP敏感K+通道開(kāi)放劑,通過(guò)開(kāi)放心肌細(xì)胞線粒體K+-ATP通道,增加細(xì)胞內(nèi)K+流出,導(dǎo)致線粒體膜去極化,抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放,進(jìn)而抑制細(xì)胞膜電壓依賴性Ca2+通道以減少Ca2+內(nèi)流,保留線粒體功能[11];同時(shí),抑制血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流能抑制興奮收縮耦聯(lián),松弛血管平滑肌,產(chǎn)生血管舒張作用,防止冠脈痙攣,減輕心臟前后負(fù)荷[12]。既往研究表明,尼可地爾可顯著降低高齡非ST段抬高型AMI治療后血清CTnI與BNP水平[13-15];尼可地爾對(duì)AMI患者預(yù)適應(yīng)與缺血后處理同樣可以減輕心肌再灌注損傷[16];在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服尼可地爾3個(gè)月,能顯著降低內(nèi)皮素-1水平,進(jìn)而改善血管內(nèi)皮的功效[17]。基于上述結(jié)果,筆者擬觀察圍術(shù)期加服尼可地爾對(duì)于減輕心肌損傷、改善心功能的作用。
心肌梗死面積與STEMI患者預(yù)后密切相關(guān),支架植入后即刻TIMI血流分級(jí)、心肌灌注染色分級(jí)、術(shù)后ST段回落是評(píng)估PCI術(shù)后心肌灌注水平與決定心肌梗死面積的重要因素[18]。本研究中觀察組支架植入后即刻IRA達(dá)到TIMI 3級(jí)血流病例、心肌3級(jí)灌注比例及術(shù)后2 h ST段回落比例均高于對(duì)照組,說(shuō)明圍術(shù)期加服尼可地爾一定程度上有助于改善心肌灌注,但這種獲益尚未達(dá)到組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的程度。CK-MB、cTnI是臨床最常用的反映心肌損傷的血清學(xué)指標(biāo)[19],CK-MB在心肌損傷3~8 h升高,16~24 h達(dá)高峰,是反映心肌梗死酶學(xué)指標(biāo)中增幅最大的酶;cTnI是存在于心肌細(xì)胞中的特異性蛋白,心肌損傷3~4 h開(kāi)始升高,24 h內(nèi)達(dá)到高峰,是早期反映心肌細(xì)胞損傷的標(biāo)志物。BNP是一種主要由心室、心房肌細(xì)胞分泌的由32個(gè)氨基酸組成的多肽神經(jīng)激素,BNP 濃度與心肌受損程度呈正相關(guān),是反映左心室負(fù)荷受損程度與AMI后心室重構(gòu)的可靠標(biāo)志物[20]。hs-CRP是機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)急性上升的非特異性蛋白,AMI發(fā)生后12 h達(dá)到高峰,是反映心肌梗死程度和預(yù)測(cè)PCI術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。本研究中觀察組術(shù)后24 h血清CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組,從標(biāo)志物水平說(shuō)明圍術(shù)期服用尼可地爾有助于減輕心肌損傷程度,但結(jié)合術(shù)后72 h CK-MB曲線下心肌梗死面積分析,可以推測(cè):PCI圍術(shù)期加服尼可地爾的獲益程度尚不足以在短期內(nèi)顯著減少心肌梗死面積。AMI發(fā)生后,IRA所支配的心肌變薄拉長(zhǎng),梗死區(qū)與非梗死區(qū)心肌會(huì)發(fā)生非同步或矛盾性機(jī)械舒縮運(yùn)動(dòng),室壁運(yùn)動(dòng)障礙使得心臟收縮和舒張功能下降,心腔容積擴(kuò)大[22],超聲心動(dòng)圖檢查可表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF、PER下降,LVESVI、LVESDI的增加。本研究中,兩組術(shù)后7 d超聲心動(dòng)圖指標(biāo)均較術(shù)前顯著改善,但兩組LVEF、PER、LVESVI、LVESDI改變量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)合不良心血管事件發(fā)生情況綜合分析,老年多支病變STEMI患者急診PCI圍術(shù)期加服尼可地爾的獲益程度尚不足引起心功能的明顯改善與心血管事件的減少。
綜上所述,老年多支病變STEMI患者自急診PCI圍術(shù)期服用尼可地爾,有助于改善心肌灌注,減輕急性心肌缺血再灌注損傷,但這種獲益在短期內(nèi)不足以達(dá)到顯著減少梗死面積、改善心功能的作用。本研究不足在于樣本量較小,研究藥物為口服劑型,劑量單一,且僅對(duì)圍術(shù)期結(jié)果進(jìn)行觀察,在部分效果指標(biāo)與不良心血管事件發(fā)生率方面未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異,今后將繼續(xù)積累病例數(shù)量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,進(jìn)一步觀察持續(xù)口服尼可地爾的心肌保護(hù)作用。
參考文獻(xiàn):
[1] Umemura S,Nakamura S,Sugiura T,et al.Preservation of myocardial viability within the risk area by intravenous nicorandil before primary coronary intervention in patients with acute myocardial infarction[J] .Nucl Med Commun,2008,29(11):956-962.
[2] 王志清,陳梅賢,劉東林,等.預(yù)防性冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾對(duì)急性ST 段抬高型心肌梗死介入治療后心肌血流灌注及預(yù)后的影響[J] .中華心血管病雜志,2017,45(1):26-33.
[3] Wu M,Huang Z,Xie H,et al.Nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:a systematic review and meta-analysis[J] .PLoS One,2013,8(10):e78231.
[4] Engstrφm T,Kelbk H,Helqvist S,et al.Complete revascularisation versus treatment of the culprit lesion only in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease (DANAMI-3—PRIMULTI):an open-label,randomised controlled trial[J] .Lancet,2015,386(9994):665-671.
[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J] .中華心血管病雜志,2015,43(5):380-393.
[6] 耿巍,田祥,尹翔宇,等.尼可地爾對(duì)接受溶栓治療再通的急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護(hù)效應(yīng)[J] .臨床薈萃,2015,30(1):17-21.
[7] 郭艷杰,張東偉,李偉杰,等.曲美他嗪或尼可地爾對(duì)PCI相關(guān)心肌損傷的保護(hù)作用研究[J] .心腦血管病防治,2017,17(3):179-181,187.
[8] 裴瑋娜,謝瑞芹,崔煒,等.曲美他嗪與尼可地爾對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療相關(guān)心肌損傷干預(yù)作用的比較[J] .中國(guó)循環(huán)雜志,2014,29(4):256-260.
[9] Fearon WF,Low AF,Yong AS,et al.Prognostic value of the index of microcirculatory resistance measured after primary percutaneous coronary intervention[J] .Circulation,2013,127(24):2436-2441.
[10] Horinaka S,Yabe A,Yagi H,et al.Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study[J] .Circ J,2010,74(3):503-509.
[11] Chen Z,Chen X,Li S,et al.Nicorandil improves myocardial function by regulating plasma nitric oxide and endothelin-1 in coronary slow flow[J] .Coron Artery Dis,2015,26(2):114-120.
[12] Tanaka N,Takahashi Y,Ishihara H,et al.Usefulness and safety of intracoronary administration of nicorandil for evaluating fractional flow reserve in Japanese patients[J] .Clin Cardiol,2015,38(1):20-24.
[13] 魏立業(yè),夏岳,戚國(guó)慶,等.尼可地爾聯(lián)合曲美他嗪對(duì)非ST段抬高心肌梗死冠狀動(dòng)脈介入患者心肌微循環(huán)的影響[J] .實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2017,33(9):1483-1486.
[14] 丁平,陳紅,張海燕.尼可地爾對(duì)高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者的心肌保護(hù)作用[J] .中華老年心腦血管病雜志,2017,19(4):374-376.
[15] 張京梅,戴雯莉,王蘇,等.尼可地爾聯(lián)合曲美他嗪治療多支血管病變合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床效果[J] .中國(guó)醫(yī)藥,2017,12(9):1286-1289.
[16] 孫明月,馬曉靜,張興華.缺血、藥物后適應(yīng)及兩者疊加對(duì)急性心肌梗死患者再灌注心肌的保護(hù)作用[J] .中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(22):4298-4300.
[17] 王濤,李遠(yuǎn),肖文良,等.尼可地爾對(duì)老年人冠狀動(dòng)脈慢血流干預(yù)效果和內(nèi)皮功能保護(hù)的臨床研究[J] .中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2013,32(5):476-478.
[18] Brener SJ,Witzenbichler B,Maehara A,et al.Infarct size and mortality in patients with proximal versus mid left anterior descending artery occlusion:the Intracoronary Abciximab and Aspiration Thrombectomy in Patients With Large Anterior Myocardial Infarction (INFUSE-AMI) trial[J] .Am Heart J,2013,166(1):64-70.
[19] Kvisvik B,M?rkrid L,R?sj? H,et al.High-sensitivity troponin T vs I in acute coronary syndrome:prediction of significant coronary lesions and long-term prognosis[J] .Clin Chem,2017,63(2):552-562.
[20] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J] .中華心血管病雜志,2014,42(2):3-10.
[21] Pokharel Y,Sharma PP,Qintar M,et al.High-sensitivity C-reactive protein levels and health status outcomes after myocardial infarction[J] .Atherosclerosis,2017,266:16-23.
[22] 趙翠梅,李麗,彭魯英,等.Rho激酶活性對(duì)于ST段抬高型急性心肌梗死患者左心室重構(gòu)的預(yù)測(cè)作用[J] .中國(guó)循環(huán)雜志,2014,29(11):867-870.