許 瑩

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見的典型呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)氣流受限，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高經(jīng)濟負擔等特點[1]。COPD是一種反復發(fā)作的慢性疾病，其病情的加重與患者機體的免疫力水平下降導致的炎癥反應、氧化應激反應及蛋白酶失衡等密切相關(guān)。以往的研究主要集中在COPD患者血清中炎癥因子水平方面的研究，屬于有創(chuàng)研究，患者配合度往往不高。而呼出氣冷凝液(EBC)檢測屬于一種完全無創(chuàng)的檢測手段，是近年來用于評價肺部氧化應激、肺部炎癥反應程度的先進方法，具有無創(chuàng)、實時、可多次重復、簡單等特點[2]。前列地爾脂微球載體制劑(Lipo PGE1)屬于一種肺血管擴張劑，近年來被廣泛用于COPD的治療。筆者旨在探討Lipo PGE1對COPD患者肺功能及EBC中ET-1、IL-6、TNF-α的影響，以期為COPD患者的治療提供臨床實踐參考依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 診斷標準 參考慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)2017中關(guān)于COPD的診斷標準[3]：①臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、呼吸困難或咳痰和(或)吸煙、幼年呼吸道感染等COPD危險因素接觸史；②肺功能檢查：吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7且確定為持續(xù)性氣流受限。

肺功能分級標準：①Ⅰ級：FEV1/預計值×100%≥80%，F(xiàn)EV1/FVC×100%<70%；②Ⅱ級：50%≤FEV1/預計值×100%<80%，F(xiàn)EV1/FVC×100%<70%；③Ⅲ級：30%≤FEV1/預計值×100%<50%，F(xiàn)EV1/FVC×100%<70%；④Ⅳ級：FVE1/預計值×100%<30%，F(xiàn)EV1/FVC×100%<70%。

CAT癥狀評分標準：包含8個常見臨床問題，主要反映患者的臨床癥狀，評分范圍為0～40分，CAT總分≥10分表示癥狀較重。

1.2 納入標準 ①符合COPD的診斷標準；②患者為急性加重期；③年齡40～80歲；④肺功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，CAT總分≥10分；⑤入選患者對本研究內(nèi)容知情，同時自愿簽署書面知情告知書。

1.3 排除標準 ①合并有肝腎異常、心臟病、糖尿病、造血系統(tǒng)疾病等嚴重基礎性疾病者；②合并有肺癌、肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化等嚴重肺部疾病者；③資料不全、懷疑有藥物濫用或酒精濫用史者。

1.4 一般資料 隨機選取2016年1-12月我院收治的120例明確診斷為COPD急性加重期的患者，采用拋硬幣法平均分為對照組及觀察組，每組60例。對照組男45例，女15例；年齡40～80歲，平均(58.82±3.31)歲；病程1～20年，平均(13.36±3.19)年；有吸煙史42例，占70.00%。觀察組男44例，女16例；年齡40～80歲，平均(58.85±3.35)歲；病程1～20年，平均(13.32±3.17)年；有吸煙史44例，占73.33%。經(jīng)統(tǒng)計分析，兩組患者年齡、性別、病程、吸煙史等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 方法 對照組采取平喘、化痰、解痙、吸氧、抗炎等常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎上加以Lipo PGE1(商品名：凱時，北京泰德制藥有限公司)治療，將10 μg Lipo PGE1溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜滴，1次/d，共治療10 d。

1.6 觀察指標 比較治療前后兩組患者的血氣指標、肺功能指標及EBC中ET-1、IL-6、TNF-α含量的變化情況。

1.6.1 血氣指標 主要包括PaCO2、PaO2，治療前后分別采集患者的橈動脈血0.5～1.0 mL，使用i-STAT血氣分析儀進行檢測。

1.6.2 肺功能指標 主要包括FEV1/預計值、FEV1/FVC，采用肺功能儀在治療前后測定患者平靜狀態(tài)下的肺功能指標。

1.6.3 EBC收集及ET-1、IL-6、TNF-α含量的檢測 入院時及治療后由同一名經(jīng)過專業(yè)培訓的研究人員采用冷凝液收集器收集患者的EBC，告知患者在留取標本前使用0.9%氯化鈉溶液進行漱口，收集EBC時，由-10 ℃的冰箱中取出制冷鋁管，并組裝成EBC收集器，告知患者取坐位，以口進行平靜潮式呼吸，EBC收集時間為10～15 min，在EBC收集過程中若患者出現(xiàn)噯氣或咳嗽，應暫停收集EBC，以避免胃內(nèi)成分、唾液成分的污染。收集1～2 mL EBC后，將其分裝于EP管中，并凍存在-80 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進行測定，使用X-mark酶標儀測定兩組患者入院時及治療后EBC中的ET-1、IL-6、TNF-α含量，操作步驟嚴格根據(jù)試劑盒說明書進行操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較 治療前，對照組及觀察組的PaCO2、PaO2比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組及觀察組的PaCO2均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組；治療后，對照組及觀察組的PaO2均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標變化情況比較 治療前，對照組及觀察組的FEV1/預計值、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組及觀察組的FEV1/預計值、FEV1/FVC均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較

表2 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較

2.3 兩組患者治療前后EBC中ET-1、IL-6、TNF-α含量變化情況 治療前，對照組及觀察組的ET-1、IL-6、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組及觀察組的ET-1、IL-6、TNF-α均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血氣指標變化情況比較

3 討論

近年來，炎癥反應及其相關(guān)機制在COPD中的作用受到廣大研究者的重視。馬航等[4]研究表明，IL家族、TNF-α、中性粒細胞等炎性因子的聚集活化均可能是引起COPD炎癥反應的重要組成因素。同時，肺部自身組織細胞的氧化應激反應也會造成局部呼吸道受損，進而引起相關(guān)炎性因子滯留于肺部，進一步加重炎性因子的聚集。炎癥反應會導致內(nèi)皮細胞功能出現(xiàn)紊亂，導致內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的白細胞介素、血管緊張素、內(nèi)皮素、NO、各種生長因子等血管活性因子失衡。陳樂蓉等[5]研究表明，炎癥反應有時不僅僅反映出COPD疾病的嚴重情況，更能進一步引起肺部血管收縮、重塑，而肺部內(nèi)皮細胞功能的紊亂及炎癥反應還會進一步加劇肺內(nèi)動脈高壓。

內(nèi)皮素-1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的縮血管能力最強的藥物之一，其可以顯著提升血管內(nèi)阻力、刺激肺部血管呈持續(xù)收縮狀態(tài)，并能進一步誘發(fā)肺血管的異常增生及重塑[6]。李小莉等[7]研究表明，肺部組織在感染、缺氧等因素影響下可刺激機體釋放ET-1，并一定程度降低機體對ET-1的代謝，從而引起人體內(nèi)ET-1水平升高，進一步加重缺氧及支氣管痙攣現(xiàn)象，影響COPD的病情發(fā)展。

IL-6是活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子，能使B細胞前體成為產(chǎn)生抗體的細胞，炎癥反應時其可從血液中募集大量的中性粒細胞，且在炎癥進行過程中，活化的細胞又不斷地分泌出來，進一步加重了炎癥反應。

TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，可誘導炎癥反應的發(fā)生，并能促進中性粒細胞黏附在呼吸道中。因此，ET-1、IL-6、TNF-α在COPD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

以往對COPD病情的評估主要是通過采集動靜脈血進行分析、行心臟彩超心功能檢查、肺功能測定等，但實際上這些理化檢查尚不足以直接反映COPD患者肺部的生化變化，因此，在臨床實踐中，往往僅能通過肺功能結(jié)果評價患者的真實肺部功能，這樣可能造成一定偏差，影響了主管醫(yī)師對患者預后的評價[8]。在臨床中，肺功能指標較好的患者也會出現(xiàn)許多并發(fā)癥，預后極差。因此，評價患者肺部真實的病理生理狀態(tài)對COPD治療方案的制定具有十分重要的意義。近年來，支氣管肺泡灌洗、誘導痰、痰液收集等技術(shù)已被廣泛用于氧化應激反應及氣道炎癥反應的評價，但上述檢測技術(shù)存在有創(chuàng)、易感染、不易反復檢查等缺陷[9]。

EBC的主要成分包括水蒸氣、空氣中懸浮顆粒、其他氣體等。其采集的方式相對簡單，且采集過程中不會對支氣管及支氣管黏膜造成創(chuàng)傷，因其主要通過氣道進行采集，所以更能夠充分反映氣道黏膜液的生化改變，是一種可多次重復操作的呼吸道內(nèi)襯液的檢測手段[10]。此外，EBC的檢測不參與疾病的病理生理過程，適用于各種病情及各年齡層的患者，且EBC的收集操作方便，不會對患者造成損失，患者在平靜呼吸狀態(tài)下即可完成檢測，患者的配合度較高，并且在短時間內(nèi)還可重復收集，有利于了解患者肺部的瞬時病理生理變化。既往研究顯示，COPD患者的EBC中存在ET-1、IL-6、TNF-α水平升高現(xiàn)象，且ET-1、IL-6、TNF-α水平的升高與肺動脈收縮壓存在正相關(guān)[11]。

前列地爾具有擴張血管的作用，其主要成分為前列腺素E1，該藥具有廣譜生物活性。肺循環(huán)是機體中前列腺素滅活與合成的重要場所，因此，前列地爾可有效降低肺動脈血管阻力，并能擴張肺血管[12]。Lipo PGE1能通過改善紅細胞變形能力的方式降低血液黏度，進而改善微循環(huán)，增加缺血區(qū)的血流量和供血供氧。且Lipo PGE1屬于前列地爾的脂微球載體制劑，可有效減少前列地爾對肺血管的刺激與炎癥反應，進一步減少藥物不良反應的發(fā)生[13]。

本研究結(jié)果表明，在平喘、化痰、解痙、吸氧、抗炎等常規(guī)治療基礎上加以Lipo PGE1治療，對改善患者的通氣功能、降低EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平均具有一定的療效。分析原因可能是由于Lipo PGE1可通過改善血管內(nèi)皮的功能，抑制ET-1等收縮血管因子的合成，減少了氣管痙攣，并能避免肺血管的痙攣，從而改善患者的肺通氣功能[14]。此外，Lipo PGE1還可能通過減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，有效減輕炎癥反應對機體內(nèi)皮細胞的損傷，從而保證內(nèi)皮細胞所產(chǎn)生的血管活性因子處于一種平衡狀態(tài)，而這種平衡狀態(tài)對減輕肺血管的重構(gòu)及收縮、改善肺通氣功能具有十分重要的作用[15]。

綜上所述，前列地爾脂微球載體制劑治療COPD患者，可有效改善患者的肺功能，并能有效降低EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平，EBC中ET-1、IL-6、TNF-α水平可作為COPD療效的判斷指標，具有重要的臨床意義。

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