， ， ，劉厚， (州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 州 221000)

垂體腺瘤(pituitary adenoma，PA)是起源于垂體前葉細(xì)胞的顱內(nèi)常見良性腫瘤，約占神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的15%，僅次于膠質(zhì)瘤及腦膜瘤[1]。手術(shù)切除是垂體腺瘤的主要治療手段。內(nèi)鏡因良好的照明條件、抵近放大效應(yīng)及高清顯像受到臨床工作者歡迎。內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇入路具有創(chuàng)傷小、療效好、患者恢復(fù)快等優(yōu)勢，成為切除垂體腺瘤常用術(shù)式。近年來，有學(xué)者提出沿著垂體腺瘤假包膜外分離切除腫瘤，可以提高腫瘤的全切率，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，提高功能性腺瘤內(nèi)分泌緩解率。本研究納入2015年2月至2017年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科由同一手術(shù)組采用內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的43例患者的臨床資料，回顧性分析假包膜外分離技術(shù)對腫瘤切除程度、內(nèi)分泌緩解和術(shù)后并發(fā)癥的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組患者43例，其中女23例，男20例，年齡28～83歲，平均(52.2±12.6)歲；腫瘤直徑9～36 mm，平均(21.6±7.2)mm；臨床表現(xiàn)為頭痛20例，視力、視野改變24例，月經(jīng)異常5例，肢端肥大11例。根據(jù)腫瘤激素分泌類型分為泌乳素型(prolactin,PRL)腺瘤4例、生長激素型(growth hormone，GH)腺瘤12例、促腎上腺皮質(zhì)激素型(adrenocorticotropic hormone，ACTH)腺瘤2例、無功能性腺瘤25例。據(jù)腫瘤直徑大小分類：微腺瘤(d<10 mm)5例，大腺瘤(10 mm≤d≤30 mm)33例；巨大腺瘤(d>30 mm)5例。假包膜外分離組22例，包括GH型腺瘤7例、ACTH型腺瘤1例、PRL型腺瘤3例、NF型腺瘤 11例；包膜內(nèi)切除組21例，包括GH型腺瘤5例、ACTH型腺瘤1例、PRL型腺瘤1例、NF性腺瘤 14例?；颊叩呐R床一般資料、垂體MRI測得腫瘤最大直徑、腫瘤大小分型、腫瘤激素類型、Knosp和Hardy分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，)見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇入路者，同一手術(shù)組；②蝶竇氣化良好；③鼻腔及鼻竇無感染者；④病理證實(shí)為垂體腺瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理結(jié)果為非垂體腺瘤；②非神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療。

1.2 方法

術(shù)前均行垂體MRI平掃及增強(qiáng)掃描(圖1)、副鼻竇冠狀CT檢查，明確腫瘤大小、形態(tài)、質(zhì)地、生長方向、周邊組織侵襲情況、垂體柄受累情況、視神經(jīng)壓迫情況、蝶竇氣化程度及腫瘤對鞍底骨質(zhì)破壞情況等；垂體激素全套(FSH、LH、PRL、E2、Prog、Testo、GH)，甲狀腺功能全套 (包括FT3、FT4、TSH、TGA、TG)，GH腺瘤加做胰島素樣生長因子-1(IGF-1)測定，ACTH腺瘤加做血、尿游離皮質(zhì)醇測定；眼科檢查視力、視野，眼底檢查。術(shù)前3 d補(bǔ)充皮質(zhì)醇激素，口服潑尼松片5 mg，每日3次；激素水平低下者予激素替代治療；術(shù)前3 d左氧氟沙星滴眼液滴鼻，每日3次；術(shù)前晚上剪去鼻毛。

全身麻醉神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路。仰臥位，Mayfield頭架固定，浸潤于0.01%(1∶10 000)腎上腺素和0.5%利多卡因混合生理鹽水中的腦棉片依次填塞下、中鼻道，收縮雙側(cè)鼻腔黏膜，內(nèi)鏡經(jīng)右鼻腔進(jìn)人，尋找蝶竇前壁開口，沿蝶竇開口內(nèi)上緣1 cm處弧形切開一側(cè)鼻中隔黏膜，制作成基底約為2 cm的帶蒂黏膜瓣，顯露蝶竇前壁的骨性結(jié)構(gòu),磨除蝶竇前壁骨質(zhì)及腔內(nèi)骨性分隔，清除蝶竇黏膜，充分暴露鞍底，高清內(nèi)鏡下可見“全景式”的鞍底(sellar floor，SF)，磨削鞍底,形成1.5～2 cm的骨窗結(jié)構(gòu)，暴露鞍底硬腦膜后用腦穿針穿刺鞍內(nèi)無出血，15號小圓刀呈倒“U”形銳性切開硬腦膜，確保垂體包膜完整；內(nèi)鏡下見稍帶光澤的垂體包膜。如為微腺瘤，切開垂體包膜和部分正常垂體組織來探查假包膜位置，沿假包膜與正常垂體的界面分離；如為大腺瘤，切開垂體包膜后，即可明確假包膜界面，沿假包膜界面仔細(xì)鈍性分離腺瘤；如為巨大腺瘤，稍加分離后，銳性切開假包膜，先瘤內(nèi)減壓，再繼續(xù)分離假包膜外界面，全切腺瘤及假包膜。若內(nèi)鏡下未能探查到假包膜或因假包膜菲薄而不能區(qū)分明顯邊界者，用包膜內(nèi)切除方式將腺瘤切除。腫瘤切除按照先對鞍內(nèi)腫瘤進(jìn)行切除，然后切除前上方腫瘤，再切除兩側(cè)，最后切除后上方部分，使鞍隔均勻下降，腫瘤切除后，更換30°內(nèi)鏡，探入瘤腔內(nèi)，利用“潛水技術(shù)”一邊沖洗一邊內(nèi)鏡下探查瘤腔壁，探查無腫瘤殘留和腦脊液漏后，修補(bǔ)鞍底。術(shù)中出現(xiàn)腦脊液漏者，明確漏口位置后，用脂肪、明膠海綿填塞瘤腔，肌肉、筋膜、骨質(zhì)及纖維蛋白膠多層鞍底重建聯(lián)合帶血管蒂黏膜瓣技術(shù)修補(bǔ)顱底缺損；碘仿紗條、膨脹海綿填充鼻腔。術(shù)后72 h內(nèi)、1周和出院前復(fù)查激素水平；術(shù)后第1天完善顱腦CT檢查；術(shù)后24 h或48 h內(nèi)，不超過72 h行垂體MRI增強(qiáng)掃描；術(shù)后3個(gè)月門診隨訪行顱腦MRI增強(qiáng)掃描及垂體激素檢查；術(shù)后監(jiān)測和記錄每小時(shí)及24 h尿量，動(dòng)態(tài)復(fù)查血電解質(zhì)、尿常規(guī)檢查，予以對癥補(bǔ)充治療。常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物；術(shù)后3 d未見腦脊液鼻漏者，拔除鼻腔內(nèi)填塞的膨脹海綿。

1.3 腫瘤切除程度和功能性腺瘤的生物學(xué)治愈標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)合術(shù)中內(nèi)鏡探查情況及術(shù)后72 h內(nèi)或術(shù)后3個(gè)月垂體MRI增強(qiáng)檢查進(jìn)行評估(圖2)。①腫瘤全切：內(nèi)鏡下全切，且術(shù)后MRI增強(qiáng)未見腫瘤強(qiáng)化影；②腫瘤次全切：切除腺瘤高達(dá)90%以上；③大部切除：腺瘤切除70%以上；④部分切除：腺瘤切除70%以下。

功能性腺瘤的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)以術(shù)后6個(gè)月以上的臨床癥狀、影像學(xué)檢查及內(nèi)分泌激素檢查結(jié)果綜合評判。①PRL腺瘤：未用多巴胺受體激動(dòng)劑等治療情況下，女性PRL<20 μg/L，男性PRL<15 μg/L；②GH腺瘤：隨機(jī)GH<1 μg/L,IGF-1水平降低至與性別、年齡相匹配正常范圍內(nèi)；③ACTH腺瘤：術(shù)后2 d內(nèi)血皮質(zhì)醇小于20 μg/L，24 h尿游離皮質(zhì)醇和ACTH水平在正常范圍或低于正常水平，術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)血皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)醇和ACTH在正常范圍內(nèi)或低于正常水平，臨床癥狀消失或緩解;④無功能性腺瘤術(shù)3～6個(gè)月檢查無腫瘤殘留[2]。

a：矢狀位平掃；b：冠狀位平掃；c：矢狀位增強(qiáng)；d：冠狀位增強(qiáng)圖1 術(shù)前垂體平掃及增強(qiáng)MRI

a：矢狀位平掃；b：冠狀位平掃；c：矢狀位增強(qiáng)；d：冠狀位增強(qiáng)圖2 術(shù)后24 h內(nèi)垂體平掃及增強(qiáng)MRI

1.4 術(shù)后隨訪

出院后根據(jù)腫瘤切除程度和術(shù)后激素水平情況，告知術(shù)后3個(gè)月門診隨診，復(fù)查垂體激素和MRI。隨訪周期3～26個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表1 2組患者臨床資料比較

a：t檢驗(yàn)；b:Fisher精確概率法；c:秩和檢驗(yàn)；GH：生長激素；PRL：催乳素；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；NF：無功能型腺瘤

2 結(jié)果

2.1 垂體腺瘤切除程度的比較

假包膜外分離組和包膜內(nèi)切除組在腫瘤切除程度分別是95.5%(21/22)、71.4%(15/21)，假包膜外分離組在腫瘤切除程度上較包膜內(nèi)切除組全切率增高，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)，見表2。隨訪周期內(nèi)結(jié)合術(shù)后影像學(xué)治療和激素檢查，無復(fù)發(fā)病例。

2.2 功能性垂體腺瘤生物學(xué)治愈率

假包膜外分離組和包膜內(nèi)切除組對功能性垂體腺瘤內(nèi)分泌緩解率分別是90.9%(10/11)、42.9%(3/7)，假包膜外分離組對功能性垂體腺瘤內(nèi)分泌緩解率高于包膜內(nèi)切除組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)，說明假包膜外分離技術(shù)對功能性腺瘤術(shù)后生物學(xué)治愈率效果更佳(表2)。

表2 2組患者腫瘤切除程度和生物學(xué)治愈比較

a:Fisher精確概率法

2.3 手術(shù)并發(fā)癥

43例患者中術(shù)中13例出現(xiàn)腦脊液漏，假包膜外分離組術(shù)中腦脊液漏45.5%(10/22)高于包膜內(nèi)切除組14.3%(3/21)，但2組患者術(shù)后腦脊液鼻漏和暫時(shí)性尿崩癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后腦脊液鼻漏共2例(4.7%)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的術(shù)中出血量、術(shù)后腦脊液漏和暫時(shí)性尿崩癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4 病理結(jié)果

病理證實(shí)，假包膜內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞浸潤(圖3)。

2.5 隨訪結(jié)果

腫瘤全部切除和術(shù)后激素完成正常的36例患者，隨訪期間無腫瘤復(fù)發(fā)表現(xiàn)和激素高于生物學(xué)治愈范圍。腫瘤未能完全切除的7例(NF腺瘤5例、PRL腺瘤1例、GH腺瘤1例)患者，術(shù)后隨訪3～18個(gè)月，功能性腺瘤激素較術(shù)后無大幅度增高表現(xiàn)，7例患者中5例行放射治療，另外2例NF腺瘤復(fù)查垂體MRI腫瘤體積未見復(fù)發(fā)表現(xiàn)。

表3 2組患者手術(shù)并發(fā)癥比較

a：t檢驗(yàn);b:Fisher精確概率法

3 討論

目前95%的垂體腺瘤可經(jīng)鼻蝶竇入路切除[3]。隨著內(nèi)鏡設(shè)備發(fā)展、內(nèi)鏡技術(shù)的推廣及內(nèi)鏡的良好照明、抵近放大效應(yīng)及高清顯像等優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于臨床上。術(shù)中內(nèi)鏡下可清晰探查周邊組織結(jié)構(gòu)，利于辨別和尋找垂體表面和周圍膜性結(jié)構(gòu)。

“假包膜”(pseudocapsule)概念的首次提出，至今已有八十余年，此后Wrightson也證實(shí)了假包膜的存在[4-5]，但當(dāng)時(shí)因手術(shù)設(shè)備的限制，假包膜的臨床意義并未得到充分的理解和運(yùn)用。垂體腺瘤假包膜的形成，多認(rèn)為是腫瘤壓迫周邊垂體組織所致，與腺瘤大小有一定關(guān)系。2006年Oldfield等[6]首次詳細(xì)描述假包膜的形成過程：當(dāng)腫瘤直徑小于2 mm時(shí)，腫瘤細(xì)胞壓迫周圍正常垂體組織導(dǎo)致腺體移位，但此時(shí)并不能形成完整的假包膜；當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到2～3 mm 時(shí),受壓的垂體形成一層包裹腫瘤的膜性結(jié)構(gòu)，將其與周圍組織分開。同時(shí)，Oldfield等[6]還提出了假包膜外分離技術(shù)，即切開鞍底硬腦膜后，辨別垂體包膜和假包膜結(jié)構(gòu)，然后切開垂體包膜，在正常垂體或垂體包膜和假包膜之間沿假包膜外界仔細(xì)鈍性分離，將假包膜與腺瘤一并切除，在完全切除垂體腺瘤和假包膜的同時(shí)，可降低對正常垂體的損傷。

假包膜并非出現(xiàn)在所有垂體腺瘤中。首先，假包膜形成是腫瘤壓迫周邊組織形成的，與腫瘤大小有關(guān)。Kawamata等[7]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤體積較小者，假包膜較完整且完全包裹腫瘤，術(shù)中容易辨認(rèn)；而腺瘤體積較大者，假包膜常不完整。Lee等[8]同樣發(fā)現(xiàn)近半數(shù)微腺瘤存在完整假包膜。而Oldfield等[6]認(rèn)為所有垂體腺瘤直徑超2～3 cm時(shí)，都會(huì)形成明確的假包膜，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)和術(shù)中內(nèi)鏡下所見，腫瘤直徑為1～2 cm時(shí)，尤其是腫瘤質(zhì)地堅(jiān)韌者，往往存在完整假包膜，且?？膳c腫瘤一并切除。其次，假包膜形成與腺瘤激素類型有關(guān)。Lee等[8]報(bào)告垂體腺瘤假包膜存在與否與腺瘤激素類型有關(guān)(70.9%的PRL腺瘤、55.0%的GH腺瘤、40.0%的ACTH腺瘤、50.7%的無功能腺瘤)，平均是55.7%。本組假包膜發(fā)現(xiàn)率為51.2%，這與國內(nèi)相關(guān)報(bào)告基本一致[9-10]。GH型腺瘤假包膜出現(xiàn)比例稍高，可能與繼發(fā)性升高的生長激素導(dǎo)致纖維增生有關(guān)，但腺瘤假包膜常不連續(xù)[11]。PRL腺瘤假包膜發(fā)現(xiàn)率如此之高，考慮與多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine agonists，DA)的使用有關(guān)，因?yàn)镈A可以促進(jìn)網(wǎng)狀纖維的形成[12]；其次可能是PRL型腺瘤容易早期引起女性患者月經(jīng)紊亂等內(nèi)分泌激素失調(diào)癥狀，所以早期階段的PRL型腺瘤常是微腺瘤。然而Kawamata等[7]報(bào)告所有手術(shù)切除的GH腺瘤在神經(jīng)內(nèi)鏡下均可觀察到假包膜，說明神經(jīng)內(nèi)鏡能提高垂體腺瘤假包膜的發(fā)現(xiàn)率。

假包膜是由受壓的垂體腺泡及外周網(wǎng)織纖維組成，有一定彈性、韌性，厚度一般在0.5～1.0 mm[5-6]。隨著腫瘤體積增大，假包膜變得更加菲薄、甚至斷裂，故大腺瘤中假包膜常不完整。術(shù)中行假包膜外分離時(shí)很容易破碎，而完整的假包膜分離是比較困難的，需要內(nèi)鏡下術(shù)者精巧的操作技術(shù)和良好的耐心。本研究中假包膜外分離組僅有1例做到假包膜和腫瘤一并完整切除，術(shù)后病理染色鏡下可見假包膜內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞浸潤(圖3c)，這與Lee證實(shí)假包膜內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞生長結(jié)果一致[8-9]。

目前垂體腺瘤總治愈率并不高，術(shù)后患者復(fù)發(fā)原因考慮與腫瘤組織、假包膜組織殘留有關(guān)。因假包膜內(nèi)存在浸潤的腫瘤細(xì)胞，腺瘤假包膜全切除可以降低腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率。Lee等[8]報(bào)道的616例垂體腺瘤病例中假包膜完整切除者復(fù)發(fā)率為0.8%;而次全切除者為42.1%,并且復(fù)發(fā)者多為HardyⅢ級的無功能垂體腺瘤。術(shù)后對假包膜完整、腫瘤全切的病例進(jìn)行內(nèi)分泌學(xué)隨訪證實(shí)ACTH腺瘤治愈率為100% ,GH腺瘤為88%,垂體PRL腺瘤為70.6%，無功能腺瘤為99.1%。Jagannathan等[13]報(bào)道，ACTH腺瘤假包膜外切除腫瘤復(fù)發(fā)率明顯下降，對于2～3 cm的腫瘤，假包膜外切除是安全和有效的。

功能性腺瘤術(shù)后療效評估的關(guān)鍵是激素能否恢復(fù)正常。多文獻(xiàn)報(bào)道假包膜外分離技術(shù)可提高功能性腺瘤生物學(xué)治愈率[14-16]。本研究中，假包膜外分離組內(nèi)分泌治愈率高于包膜內(nèi)切除組,與國內(nèi)研究結(jié)果一致。針對某一激素類型腫瘤對比統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，2組術(shù)式并無差異，考慮與本研究樣本數(shù)量少有關(guān)。由于假包膜內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞浸潤，所以假包膜外分離技術(shù)能夠更為徹底地切除腫瘤病灶，研究也證實(shí)了對GH、ACTH及各類型腺瘤的生物學(xué)治愈率有效[11、14-16]。采用包膜內(nèi)切除的功能性垂體腺瘤，術(shù)中內(nèi)鏡探查和術(shù)后垂體MRI檢查判斷為腫瘤全切，但是術(shù)后激素水平未能降至生化緩解標(biāo)準(zhǔn)以下，分析可能與假包膜內(nèi)殘留腺瘤細(xì)胞有關(guān)[17]。所以，切除垂體腺瘤的同時(shí)，要盡可能切除假包膜。

腦脊液鼻漏是經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)常見并發(fā)癥,為了全切腫瘤,尤其是大腺瘤、巨大腺瘤,術(shù)中腦脊液漏難以避免,特別是假包膜外分離病灶時(shí),剝離黏附在菲薄鞍膈上的假包膜更增加了腦脊液漏的風(fēng)險(xiǎn)。本研究術(shù)中腦脊液漏13例，假包膜外分離組術(shù)中腦脊液漏發(fā)生率為45.5%，高于包膜內(nèi)切除組14.3%。假包膜外分離組術(shù)中腦脊液發(fā)生率較高考慮以下原因：①不利于觀察腫瘤周邊組織情況，尤其是大腺瘤、巨大腺瘤；②假包膜與鞍膈四周黏連緊密，鞍隔上蛛網(wǎng)膜長期受壓變薄，鞍膈四周轉(zhuǎn)折處的假包膜最容易破損，鞍膈孔蛛網(wǎng)膜部是漏的關(guān)鍵區(qū)。故切除大及巨大腺瘤時(shí)，先行囊內(nèi)減壓后再將假包膜完全切除，術(shù)前有效降低顱內(nèi)壓對降低術(shù)中腦脊液漏可能有一定的作用。本研究中術(shù)后腦脊液鼻漏2例，發(fā)生率約為4.7%，與文獻(xiàn)報(bào)告基本一致[18]。盡管假包膜外分離組腦脊液漏發(fā)生率增高，妥善處理后并未增加術(shù)后腦脊液鼻漏發(fā)生率。Kinoshita等[19]報(bào)告的無功能性腺瘤假包膜完全切除組術(shù)中腦脊液漏發(fā)生率較高，妥善處理后并不影響患者預(yù)后。尿崩癥多數(shù)是暫時(shí)性，預(yù)后良好。本研究中16例患者術(shù)后出現(xiàn)暫時(shí)性尿崩癥，無永久性尿崩癥病例。發(fā)生原因考慮與術(shù)中垂體柄、垂體后葉、下丘腦損傷或血液供應(yīng)受影響引起的抗利尿激素分泌不足。故內(nèi)鏡切除腺瘤時(shí)操作要輕柔，不要過分牽拉、刮除，避免吸引器吸力過大，盡可能減少對垂體柄、垂體后葉的影響。

總之，假包膜外分離技術(shù)可以提高腫瘤切除程度和功能性腺瘤生物學(xué)治愈率，不增加術(shù)后并發(fā)癥。因假包膜內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞，術(shù)中盡可能全部切除假包膜。

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