劉彥華

2017年5月，全球首例中試規(guī)模的大腸桿菌源手足口病病毒樣顆粒組裝成功;2017年10月，國內(nèi)首個純病毒樣顆粒豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗獲批新獸藥證書;2018年4月，豬圓環(huán)病毒2型ELISA抗體檢測試劑盒正式獲批……

捷報頻傳 近兩年，斯澳生物科技（蘇州）有限公司研發(fā)成果顯著，捷報頻傳。目前，人手足口病基因工程疫苗已經(jīng)進入臨床前研究階段。中試規(guī)模的口蹄疫基因工程疫苗研發(fā)成功。豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗生產(chǎn)線正在建設(shè)中，預(yù)計年底完工投產(chǎn)。

近兩年，斯澳生物科技（蘇州）有限公司（下文簡稱斯澳生物）研發(fā)成果顯著，捷報頻傳?！澳壳?，人手足口病基因工程疫苗已經(jīng)進入臨床前研究階段。中試規(guī)模的口蹄疫基因工程疫苗研發(fā)成功。豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗生產(chǎn)線正在建設(shè)中，預(yù)計年底完工投產(chǎn)?！彼拱纳锒麻L袁于人在接受《小康》·中國小康網(wǎng)記者采訪時透露，斯澳生物研發(fā)優(yōu)勢明顯，潛力巨大，已經(jīng)吸引了眾多投資者關(guān)注?！拔覀儎倓偰玫搅?億元的A輪融資?！?h3>從改變一頭豬的命運開始

風(fēng)景如畫的蘇州，既是袁于人難舍的家鄉(xiāng)，也是他創(chuàng)業(yè)夢起的地方。

“我生于蘇州，長于蘇州，是個地地道道的老蘇州?！辈贿^，年輕時候的他心卻并不在家鄉(xiāng)。大學(xué)畢業(yè)后，先后獲得了中科院上海有機所的生物物理學(xué)碩士，中科院上海生化細胞所的分子免疫學(xué)博士，又在美國哥倫比亞大學(xué)做了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的博士后，在位于紐約的斯隆癌癥研究院做了5年高級科學(xué)家，在新加坡國立大學(xué)擔(dān)任生物科學(xué)系結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究室主任多年。

2010年，新加坡國立大學(xué)蘇州研究院正式成立，闊別家鄉(xiāng)20多年的袁于人，以新加坡國立大學(xué)生物科學(xué)系終身副教授的身份，再次重新踏上這片熟悉而陌生的土地。

在國內(nèi)工作了一段時間，袁于人發(fā)現(xiàn)，在基因工程疫苗的發(fā)展上，國內(nèi)與發(fā)達國家至少相差十年，獸用疫苗差距更大，國內(nèi)甚至是一片空白。

感到吃驚的同時，袁于人也由此萌發(fā)了加速高效、低成本工程疫苗的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的念頭。2012年，斯澳生物在蘇州工業(yè)園正式成立，出人意料的是，長期從事蛋白質(zhì)工程和疫苗研究的袁于人將公司的第一步棋放在了豬的身上。

袁于人解釋道，以獸用疫苗做切入口，主要基于兩點考慮，一是創(chuàng)業(yè)要講求效益，既要有長遠規(guī)劃，也要有短期內(nèi)的成果，人用疫苗，從創(chuàng)新研發(fā)到臨床再到拿到批文、銷售藥品的批號，通常需要十年左右時間，周期較長，成本高。而獸用疫苗的整個程序用時較短，一般只需要四到五年時間。二是從事人用疫苗研發(fā)創(chuàng)業(yè)的科學(xué)家較多，雖然斯澳生物的技術(shù)有一定的領(lǐng)先優(yōu)勢，但尚難達到“秒殺”競爭者的地步。

綜合考慮，袁于人將目光放在了獸用疫苗，對抗豬圓環(huán)病毒。

奮起直追 袁于人直言，具體到疫苗行業(yè)，與國際水平相比，人用疫苗正在緊追，但獸用疫苗仍舊落后很多，“至少還有20、30年的差距。”

豬圓環(huán)病毒病是全球公認的危害養(yǎng)豬業(yè)的重要疫病，也是困擾我國養(yǎng)豬業(yè)的三大疫病之一，被業(yè)內(nèi)稱為豬的“艾滋病”。近些年來豬圓環(huán)病毒感染率和發(fā)病率呈逐年上升趨勢。2012年我國獲得批文的國內(nèi)圓環(huán)疫苗生產(chǎn)企業(yè)僅有普萊柯、海利等幾家，外資企業(yè)僅勃林格1家，毒株僅有LG株和SH株。并且，進口疫苗和國產(chǎn)疫苗定價相差幾十元。

“國產(chǎn)傳統(tǒng)疫苗雖然價格低廉，但是存在保護效果不佳，生物安全隱患等不利因數(shù)。進口疫苗雖然安全性高，保護效果好，但價格是國產(chǎn)苗的好幾倍。這相差的幾十元就是我們的機會。”袁于人分析稱，“我們研究發(fā)現(xiàn)，進口疫苗之所以定價這么高，除了品牌效應(yīng)外，一個重要原因就是成本比國內(nèi)高。而成本高的根本原因是他們的表達體系不一樣，他們采用的是昆蟲桿狀病毒真核表達體系，把他們的動作分解來說，先是要把桿狀病毒和昆蟲細胞分別進行繁殖，然后用病毒轉(zhuǎn)染細胞，從而獲得目的蛋白質(zhì)表達。這種表達體系，不僅病毒和細胞的配比、溫度等條件要求高，周期長，培養(yǎng)液貴，而且細胞的表達能力也比較低，并且批次間表達不穩(wěn)定，整體成本自然水漲船高。”

袁于人的解決方式是利用價格低廉的經(jīng)過優(yōu)化的大腸桿菌高密度發(fā)酵的方式生產(chǎn)亞單位工程疫苗，在性能上實現(xiàn)突破性提高的同時，從源頭上降低成本，從而創(chuàng)造更有利的市場競爭條件。

事情正如袁于人所料，不到兩年時間，他們研發(fā)的國內(nèi)首支獸用基因疫苗“豬圓環(huán)病毒基因工程疫苗”便獲得了農(nóng)業(yè)部臨床試驗批文。

由此，袁于人不僅給公司賺取了第一桶金，而且拉近了在工程疫苗發(fā)展進程中國內(nèi)與國外的差距，填補了獸用新一代創(chuàng)新性工程疫苗在國內(nèi)的空白。

“條條大路通羅馬，只是我們走的是條捷徑?！被厥走^去，袁于人如是說。

不懂經(jīng)營的科學(xué)家不是好老板

斯澳生物剛成立時，袁于人只是打算做點研究和技術(shù)轉(zhuǎn)讓，辦公場地設(shè)在新加坡國立大學(xué)蘇州研究院的3樓337室，一個只有30多平米的小房間。后來思路變了，才有了產(chǎn)業(yè)化的念頭。

如今，斯澳公司已經(jīng)完成了蘇州基地的基建設(shè)計、廠房設(shè)計和生產(chǎn)線設(shè)計，實現(xiàn)了從研發(fā)公司到現(xiàn)代化藥廠的轉(zhuǎn)變。斯澳公司的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化基地位于蘇州工業(yè)園區(qū)青丘街東，港田路北，占地約1.659789公頃。主要建筑物包括一棟8000平方米的研發(fā)質(zhì)檢及辦公用的大樓，大樓中含有分子生物學(xué)研發(fā)平臺，檢測實驗中心，GMP小試車間;一個8000平方米的生產(chǎn)車間，包括一條基因工程疫苗生產(chǎn)線加三條預(yù)留生產(chǎn)線及相應(yīng)的庫房、動力用房等;一個1500平方米的動物房。

“我們的GMP生產(chǎn)線是我們自己自主研發(fā)、量身定制的全自動化生產(chǎn)線，是目前國內(nèi)為數(shù)不多的全自動獸用基因工程疫苗生產(chǎn)線之一?！痹谌藢Υ吮陡凶院?，“全自動生產(chǎn)線的一大優(yōu)勢就是效率高、穩(wěn)定性高，可以有效避免人工操作生產(chǎn)線造成的誤差和不同批次間的藥品質(zhì)量差異”。

從科學(xué)家到創(chuàng)業(yè)者，身份的巨大轉(zhuǎn)變，是否會有些不適應(yīng)？袁于人坦言，關(guān)于科學(xué)家創(chuàng)業(yè)，社會上確實存有很大爭議，有人甚至稱“科學(xué)家創(chuàng)業(yè)是壓倒科學(xué)家的最后一根稻草”，但在他看來，科學(xué)家也分很多類，有的適合創(chuàng)業(yè)，有的不適合創(chuàng)業(yè)，不能一概而論。

“科學(xué)家和普通人相比，一個優(yōu)勢是他掌握了科學(xué)技術(shù)，從整個成功幾率上講，應(yīng)該更高一些。但是也并不能因此就指望每一個科學(xué)家創(chuàng)業(yè)都能成功?！本唧w到他本人，袁于人表示，沒有什么適應(yīng)不良，原因在于，在國外運營一個實驗室就和操盤一家公司一樣，需要考慮經(jīng)費來源、項目申報、員工福利等等問題，所以對于運營已經(jīng)駕輕就熟?！跋喈?dāng)于就是換了一個場景?！?/p>

自成立以來，斯澳生物一路走來可以說是順風(fēng)順水。究其原因，袁于人給出了這樣一個答案——一定要善于借助外力。

“我有一個理念，就是與人分享，與人分工合作?；蛞呙缭趪鴥?nèi)尚屬于培育期，面對一片荒蕪的市場，找到志同道合的合作者非常重要?！睋?jù)袁于人介紹，斯澳生物內(nèi)部已經(jīng)組成了一支年輕而且富有沖勁的研發(fā)團隊，建立了自有的、創(chuàng)新性的從研發(fā)、中試到大規(guī)模生產(chǎn)的生物制品產(chǎn)業(yè)化平臺。依托新加坡國立大學(xué)的科研優(yōu)勢，與普萊柯生物工程有限公司、大北農(nóng)集團、金宇保靈生物藥品有限公司、山東泰邦生物制品有限公司等多家上市公司達成了戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同開展新型生物制品的創(chuàng)新研發(fā)、動物臨床實驗以及后續(xù)的臨床和藥證申報。“通過多方合作，斯澳生物目前已經(jīng)擁有10多個專利/特有技術(shù)，具備了自有的研發(fā)、中試和規(guī)模化生產(chǎn)的能力。我們強大的研發(fā)團隊和高產(chǎn)的研發(fā)平臺能夠在極短的時間內(nèi)獨立完成產(chǎn)品設(shè)計、實驗室試驗、中試放大、工藝驗證、動物試驗等環(huán)節(jié)，并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化?！?h3>爆發(fā)前夜，枕戈以待

2017年10月16日，對袁于人而言是個特殊的日子。在這一天，斯澳生物與普萊柯兩家單位合作研發(fā)的國內(nèi)首個純病毒樣顆粒豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗獲批新獸藥證書。這也是斯澳生物拿到的第一張新獸藥證書。

“這是我們和合作單位花了5年多時間精心打磨的一支精品疫苗?！币呙绾脡年P(guān)鍵在于安全和有效，袁于人說：“純病毒樣顆粒豬圓環(huán)病毒基因工程亞單位疫苗的面世攻克了很多技術(shù)難點：例如提高大腸桿菌表達蛋白的可溶性;確保表達蛋白能代表當(dāng)前流行毒株的相關(guān)序列，以使得疫苗有較好的保護效果;提高表達蛋白的純度，促使蛋白能合理組裝成與圓環(huán)病毒構(gòu)象一致的病毒樣顆粒，從結(jié)構(gòu)、功能、形態(tài)上都能最大限度地模仿全病毒的外殼，并且在溫和的環(huán)境中不出現(xiàn)變性;確保所有生產(chǎn)過程能放大、可重復(fù)，適應(yīng)于標準化、規(guī)?；a(chǎn)。并且為了解決以上各種問題，這支疫苗在研發(fā)生產(chǎn)過程中細化了每一個步驟，并對相關(guān)平臺進行改造，在很多方面都進行了升級?！?/p>

其實，不只是斯澳生物一家，2017年對于全球生物醫(yī)藥研發(fā)來說都是個多點開花的一年，多個新藥研發(fā)創(chuàng)下里程碑式紀錄。2017年也被稱為中國生物醫(yī)藥的“新藥元年”，在政策扶持下大批新藥獲批上市，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向世界的步伐不斷加速。

不過，袁于人直言，具體到疫苗行業(yè)，與國際水平相比，人用疫苗正在緊追，但獸用疫苗仍舊落后很多，“至少還有20、30年的差距。”

袁于人分析認為，一是因為現(xiàn)在我國的獸藥和人藥歸不同部門監(jiān)管，針對獸藥的相關(guān)法規(guī)法典已有很大改善，但與國外相比仍有較大差距。二是國內(nèi)部分獸用疫苗采取的是強制疫苗計劃，通過招投標，很多疫苗價位比較低，有的疫苗一針甚至只有幾元錢、幾毛錢，企業(yè)盈利空間有限，質(zhì)量把控和技術(shù)更新動力不足。三是目前獸用疫苗生產(chǎn)的GMP管理水平有進一步提升的空間。四是目前中國的集約化養(yǎng)殖非常普遍，針對家禽家畜的傳染病流行態(tài)勢非常嚴峻。中國目前使用的獸用疫苗很大一部分是減毒苗和滅活苗，由于在技術(shù)、軟硬件管理方面的不足，產(chǎn)品的質(zhì)量批次間參差不齊。質(zhì)量不過硬的滅活苗、減毒苗和感染的野毒在飼養(yǎng)的家禽家畜體內(nèi)有可能進行重組，產(chǎn)生新毒株或毒力返強株。“現(xiàn)在存在的一種可能情況是針對我們的家禽家畜研發(fā)的經(jīng)典疫苗株，在集約化養(yǎng)殖的家禽家畜體內(nèi)經(jīng)過變異迭代后成為毒力更強的流行株，這對我們的免疫防控帶來了很大的困惑。”

如何破解這一難題，袁于人給出的答案是，大力發(fā)展基因工程疫苗和DNA疫苗?！盎蚬こ桃呙鐩]有任何隱患，因為它是一種‘模擬病毒，有病毒的‘外殼，卻沒有‘內(nèi)心，能保證效果的同時消除危害。為此，我們不僅技術(shù)力量要跟上，還要樹立精品意識，給疫苗企業(yè)一定的利潤空間，激發(fā)他們的創(chuàng)新動力。同時加強行業(yè)監(jiān)管?！?/p>

袁于人補充道，加強相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)保護也是應(yīng)有之義?！澳壳?，在美國醫(yī)藥行業(yè)，得益于完善的知識產(chǎn)權(quán)保護，分步式研發(fā)分工非常明確，小藥企做研發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓，大型藥企進行技術(shù)收購、產(chǎn)品生產(chǎn)和銷售?！?/p>

“我認為，中國生物醫(yī)藥行業(yè)目前正處于史詩般的巨大變革的前夜，這個變革是全方位的，除了技術(shù)、商品和市場方面的巨大變革，游戲規(guī)則的世界接軌必將深深影響生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展?！痹谌藦娬{(diào)稱，“而且這個‘前夜也已經(jīng)不是明天的事情，它從去年已經(jīng)開始。2017年是生物醫(yī)藥元年，2018年是大年，未來10年15年，一直到2030年，中國的這個行業(yè)將像當(dāng)年的互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)一樣實現(xiàn)爆發(fā)式發(fā)展?！?/p>