慢性丙型肝炎是臨床上常見的慢性嚴重傳染性疾病，隨著病情的進展逐漸發(fā)展為肝硬化、肝癌。據流行病學數據顯示，中國估計約有1000萬的丙型肝炎患者[1]。相較于乙型肝炎，丙型肝炎的公眾知曉情況并不理想。世界肝炎聯盟發(fā)起的肝炎患者全球調查數據顯示，中國公眾對丙型肝炎的認知度僅為 25%，自主篩查率為 19.4%。此外，我國丙型肝炎診斷率僅為2%，且大多數的慢性丙型肝炎患者確診時，已處于疾病晚期，并常發(fā)展為肝硬化和肝癌。丙型肝炎病毒（HCV）有較強的隱匿性，可在人體內潛伏10～20年，且無明顯癥狀[2]。目前尚未有針對丙型肝炎的疫苗。此外，由于HCV主要是通過血液傳播，因此預防感染丙型肝炎應避免各類感染丙型肝炎的傳播途徑，如經輸血和血制品傳播、母嬰傳播等。

探究應對丙型肝炎的新型治療方案一直未停止，丙型肝炎的治療終點指標是持續(xù)病毒學應答率（SVR），傳統的干擾素治療周期長且易發(fā)生不良反應，從而降低患者的依從性。目前，隨著直接抗病毒藥物在歐美國家的上市，丙型肝炎治療發(fā)生了巨大的變革，大幅提高了SVR。2014年7月，與阿舒瑞韋組成的復方藥物在日本獲得批準，并成為日本上市的首款全口服丙型肝炎治療藥物。2017年4月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋膠囊進口上市，用于成人慢性丙型肝炎的聯合治療，這是國內首次獲批全口服抗丙型肝炎病毒的藥物（DAA）。達拉他韋是一種選擇性HCV非結構蛋白5a復制體抑制劑，對多個HCV基因型/亞型具有高度特異性，對宿主細胞的毒性較低；阿舒瑞韋軟膠囊是選擇性HCV非結構蛋白酶抑制劑，此次國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的鹽酸達拉他韋與阿舒瑞韋聯合是一種不含干擾素的完全口服給藥方案。本研究擬通過傳統治療方案和口服藥物兩種治療慢性丙型肝炎方案進行成本-效果分析，探究兩種治療方案在療效和成本上的差異，以期為慢性丙型肝炎口服治療藥物上市提供有用證據。

1 資料與方法

1.1 對照選擇在歐美國家已批準治療慢性丙型肝炎的藥物除了干擾素外，還有索非布韋、達拉他韋、波普瑞韋、特拉匹韋、司美匹韋等。2015年，我國《丙型肝炎防治指南》[3]推薦慢性丙型肝炎的治療一般采用聚乙二醇干擾素 α（PEG-IFNα）聯合利巴韋林治療或者普通的干擾素α（IFNα），對于治療后復發(fā)或者無應答的患者進行再次治療或者換用聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）與利巴韋林的聯合療法。因此，本文借助國外研究分析鹽酸達拉他韋和阿舒瑞韋聯合治療慢性丙型肝炎在我國的上市前景。干擾素在國內外都是常用的傳統治療慢性丙型肝炎的方案，因此選取聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林作為對照組進行研究。

1.2 模型假設

1.2.1 研究對象參照《丙型肝炎防治指南》[3]在本文中研究對照為HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎或根據癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析，亦可診斷。具體的納入及排除標準，依據所參考的兩個三期臨床試驗具體標準如表1。

表1 研究對象的納入及排除標準

1.2.2 干預措施根據本研究的目的和對照選擇，假設將研究中的患者分為兩組，即研究組和對照組。兩組患者分別接受不同的干預措施進行治療，研究組患者服用阿舒瑞韋每次100 mg，2次/d；鹽酸達拉他韋每次60 mg，1次/d，療程為24周。對照組患者服用聚乙二醇每次180μg，每周1次；利巴韋林每次1000 mg，1次/d，療程為24周。

1.2.3 療效與結果評價指標使用不同方案治療的患者所獲得的平均期望壽命年和質量調整生命年（QALY）。

1.2.4 模型結構依據相關研究[4-6]和疾病的進展狀態(tài)，構建Markov模型，循環(huán)周期為1年，模擬50年。假設患者進入該模型時均處于慢性丙型肝炎疾病階段，并處于治療階段且患者接受不同的治療方案，假設在治療期間各個狀態(tài)不進展。治療后可發(fā)生不同狀態(tài)之間的轉移，詳見圖1。

圖1 Markov模型構建

1.3 數據來源模型中各個疾病狀態(tài)的轉移概率，在收集國內外相關文獻資料的基礎上，采用茅雯輝等[7]研究中的數據（表2），以期更接近中國人群現狀。同樣效用值也來源于該文獻（表3），是以文獻和兩輪的專家咨詢意見獲取的。各疾病狀態(tài)的治療成本來源于文獻，假設服從正態(tài)分布，由于治療組阿舒瑞韋和鹽酸達拉他韋在國內還沒有正式上市，通過咨詢獲得來自施貴寶公司公布的藥品價格，對照組聚乙二醇干擾素和利巴韋林藥品價格采用北京地區(qū)的市場價（表4）。本文貼現率采用3%，以2015年我國3倍人均國內生產總值（GDP，即150 753元）作為1個QALY價值標準。

1.4 敏感性分析

1.4.1 單因素敏感性分析是將本研究中對模型參數的假設進行分析其改變對結果的影響程度。納入敏感性分析的參數包括轉移概率、健康效用值、成本和比值比。成本采用降低 30%進行分析，轉移概率按照基線值的±10%進行計算，健康效用值按照所查文獻中的值進行計算。根據《中國藥物經濟學評價指南（2015年版）》推薦，貼現率波動范圍在0%～8%之間變化。

1.4.2 概率敏感性分析單因素敏感性分析是一次僅對一個不確定性因素進行的分析，概率敏感性分析則是針對多個不確定的因素根據變量的概率分布同時進行模擬分析。本文所納入概率敏感性分析的因素包括健康效用值和成本，假設成本服從正態(tài)分布，健康效用值服從Beta分布，具體參數分布見表2～4。

表2 轉移概率

表3 健康效用值

2 結果

2.1 基礎分析在基線分析中，兩組患者的的總成本（C）分別為研究組1494 280.00元，對照組645 990.10元，并分別獲得了15.74、12.21 QALYs。從增量成本分析的結果顯示，研究組相較于對照組的增量成本比（ICER）值為24 038.80，即每多獲得1個QALYs需要多花費240 308.80元，大于意愿支付的最大閾值150 753元/QALY，說明經濟性不佳。見表5。

表4 成本信息

2.2 Monte Carlo模擬結果對 Markov模型進行Monte Carlo模擬，反復1000次的最終結果與隊列分析計算結果相接近，說明了該研究結果基本可靠，見表6。

2.3 敏感性分析

2.3.1 阿舒瑞韋和鹽酸達拉他韋藥品價格降低30% 目前，口服治療慢性丙型肝炎的藥物還未正式在中國上市，作為進口藥價格較高，雖然療效明顯，但是仍會給患者帶來沉重的經濟負擔。若使藥品價格下降30%，則研究組的平均成本將降低為1149 029.00元，與傳統治療相比，阿舒瑞韋聯合鹽酸達拉他韋的經濟性占優(yōu)勢。

2.3.2 概率敏感性分析通過進行蒙特卡洛模擬對模型進行敏感性分析，得到聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林、達拉他韋聯合阿舒瑞韋的成本-效果可接受曲線，見圖3。當WTP在150 753水平時，口服達拉他韋聯合阿舒瑞韋可接受概率幾乎為0，不具有經濟性，與基線分析的結果一致。隨著WTP的不斷增大，達拉他韋聯合阿舒瑞韋用藥成為經濟性的可能性增加，當WTP大于25萬元時，達拉他韋聯合阿舒瑞韋可接受的概率大于聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林，成為最優(yōu)的治療方案。

3 討論

表5 成本-效果分析結果

表6 Monte Carlo模擬計算兩種治療方案的成本-效果分析

圖3 成本-效果可接受曲線

本研究通過構建馬爾可夫模型，模擬慢性丙型肝炎疾病的進展，分析國內標準治療和即將上市的口服治療藥物對該患者治愈疾病的經濟性。通過基線分析的結果顯示，達拉他韋聯合阿舒瑞韋可使患者獲得更多的 QALYs，但同時也產生了較高的成本費用，與傳統治療聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林相比，ICER均大于3倍的GDP，經濟性不佳。敏感性分析的結果與基線結果一致，表明了該研究結果的穩(wěn)健性。

國外有關達拉他韋聯合阿舒瑞韋的經濟學評價研究相對較多。一項大型隨機對照臨床試驗證實[5]，聚乙二醇干擾素和利巴韋林在治療上有很好地耐受性，但仍然需要更好的口服藥物來治療該疾病，而達拉他韋聯合阿舒瑞韋在治療基因1型丙型肝炎上SVR達到90%以上；Goki Suda等[8]的研究中，通過UMIN臨床試驗研究中心來分析達拉他韋聯合阿舒瑞韋治療慢性丙型肝炎的安全性和有效性，有95.5%的患者實現了 SVR12，并指出達拉他韋聯合阿舒瑞韋能有效治療HCV感染者尤其是老年患者。Hidenori Toyoda等[9]研究中指出，達拉他韋和阿舒瑞韋聯用在接受治療的患者中有較高的抗病毒效果，同時沒有腎臟功能障礙等不良反應；Timothy Eley等[10]分析了達拉他韋和阿舒瑞韋聯用在藥物動力學方面的應用和耐受性，認為兩種藥物無論是聯用或是單用對患者都有較好的經濟性。Phil McEwan等[11]的研究中，針對達拉他韋聯合阿舒瑞韋治療日本慢性丙型肝炎患者進行藥物經濟學評價，建立Markov模型，對比達拉他韋聯合阿舒瑞韋和使用干擾素兩種治療方案的成本-效用和效果，并進行情景分析，患者在CHC階段，成本減少范圍為1057 288～2619 206元，在CC階段減少1032 224～2531 930元，所獲得的QALY分別為0.749～2.609和0.874～3.043，最終得出結論達拉他韋聯合阿舒瑞韋相比于干擾素治療有更好的成本-效果。Constanza L.Vargas等[6]對達拉他韋聯合阿舒瑞韋治療基因1b型慢性丙型肝炎進行了成本-效果分析，在不同價格水平上有不同的 ICER值，盡管某些參數的不確定性對結果產生一定影響，但ICER值并未超過智利國家1倍的GDP，證明達拉他韋聯合阿舒瑞韋有較好的成本-效果?？傮w來講，造成本文的結果與國外研究結論存在差異的主要原因是達拉他韋和阿舒瑞韋聯用治療在我國并未正式上市，進口藥價偏高。

本研究的局限性主要體現在以下幾個方面：①由于缺乏我國相關的研究數據，對達拉他韋和阿舒瑞韋治療慢性丙型肝炎的不良反應并未多加考慮，聚乙二醇干擾素在治療慢性丙型肝炎中不良反應發(fā)生率一般為100%，其主要有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力等[12]；②兩種治療方案的相對危險度來源于兩個大型臨床試驗的SVR的比值，缺乏科學性的參考，可能需要進一步的推敲；③研究組藥物成本來源于對施貴寶公司內部人員的咨詢，藥品并未真正上市，且未來是否能進入醫(yī)療保險目錄有待推敲，價格可能被高估，這是本文研究的一個難點，也是本研究結果在外推的過程帶來一些不必要的偏倚。

[1]劉士敬.丙型肝炎的流行病學、傳播途徑及預防[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2006(11)：8-9.

[2]王豪.丙型肝炎的流行病學與預防[J].中華肝臟病雜志,2003,11(6)：47-48.

[3]中華醫(yī)學會肝病學分會與中華醫(yī)學會感染病學分會,丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2015,9(5)：590-607.

[4]陳海,陳潔玲,陸志剛,等.基于 Markov模型建立慢性丙肝治療的藥物經濟學模型[J].中國衛(wèi)生統計,2016,33(3)：370-373,378.

[5]McEwan P,Ward T,Webster S,et al.Estimating the cost-effectiveness of daclatasvir plus asunaprevir in difficult to treat Japanese patients chronically infected with hepatitis C genotype 1b[J].Hepatol Res,2016,46(5)：423-433.

[6]Vargas CL,Espinoza MA,Giglio A,et al.Cost Effectiveness of Daclatasvir/Asunaprevir Versus Peginterferon/Ribavirin and Protease Inhibitors for the Treatment of Hepatitis c Genotype 1b Na?ve Patients in Chile[J].PLoS One,2015,10(11)：e0141660.

[7]茅雯輝,陳文,魏來.聚乙二醇干擾素α-2a與普通干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的經濟學評價[J].中國藥物經濟學,2012,7(1)：6-14.

[8]Suda G,Ogawa K,Kimura M,et al.Novel Treatment of Hepatitis C Virus Infection for Patients with Renal Impairment[J].J Clin Transl Hepatol,2016.4(4)：320-327.

[9]Suda G,Furusyo N,Toyoda H,et al.Daclatasvir and asunaprevir in hemodialysis patients with hepatitis C virus infection：a nationwide retrospective study in Japan[J].J Gastroenterol,2018,53(1)：119-128.

[10]Eley T,Garimella T,Li W,et al.Asunaprevir： A Review of Preclinical and Clinical Pharmacokinetics and Drug-Drug Interactions[J].Clin Pharmacokinet,2015,54(12)：1205-1222.

[11]McEwan P,Webster S,Ward T,et al.Estimating the cost-effectiveness of daclatasvir + sofosbuvir versus sofosbuvir + ribavirin for patients with genotype 3 hepatitis C virus[J].Cost Eff Resour Alloc,2017,21(15)：15.

[12]羅端德,易建華,蔡淑清,等.聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的隨機對照臨床研究[J].中華傳染病雜志,2006,24(3)：175-178.