劉 翔，張 蓓

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院肝病科，湖北 十堰 442000）

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要通過(guò)血液傳播[1]。目前我國(guó)感染HCV的患者約2億，其中CHC占60% ～70%，CHC可發(fā)展為肝硬化，已成為威脅人類(lèi)健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。目前，臨床治療CHC以抗病毒為主[3]。聚乙二醇干擾素 α －2a（PEG－IFNα －2a）是常用的抗病毒藥物，能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能，增加機(jī)體抗病毒能力或直接抑制病毒復(fù)制[4]。利巴韋林是目前臨床廣泛用于病毒性疾病的防治藥物，對(duì)治療CHC具有重要作用。相關(guān)資料證明，兩者聯(lián)用治療CHC療效顯著[5]。本研究中觀(guān)察了利巴韋林聯(lián)合PEG－IFNα－2a治療CHC對(duì)血清可溶性自殺相關(guān)因子（sFas）、可溶性自殺相關(guān)因子配體（sFasL）水平及T細(xì)胞亞群的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)制訂的《中國(guó)丙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)相關(guān)影像學(xué)檢查確認(rèn)；3個(gè)月內(nèi)未服用任何激素及干擾素類(lèi)藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝癌、肝硬化等其他肝病。

病例選擇與分組：我院選擇2015年2月至2016年2月收治的CHC患者88例，根據(jù)治療方式的不同分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各44例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝44）

1.2 方法

對(duì)照組患者采用常規(guī)治療（護(hù)肝、退黃、調(diào)整飲食等）聯(lián)合利巴韋林片（重慶科瑞制藥＜集團(tuán)＞有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20073882，規(guī)格為每片100 mg）口服，每次0.9～1.2 g，每天 3 次；觀(guān)察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合PEG－IFNα－2a注射液（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20070055，規(guī)格為每支 180 μg ∶0.5 mL）肌肉注射，每次 180 μg，每周 1次。兩組患者均治療 24周，隨訪(fǎng)48周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療前后采集被檢者空腹肘靜脈血10 mL，其中4 mL加肝素抗凝，剩余血液以1 500 r/min速率室溫下離心10 min，提取上清液，并保存在 －20℃冰箱中待測(cè)；使用美國(guó)Coulter公司流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群；使用DIRUI－CS400b全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)；血清sFas及sFasL采用雙抗體夾心法檢測(cè)。血清 sFas 檢測(cè)標(biāo)本按照 2，1，0.5，0.25，0.125，0.062，0.031 25，0.038 75，0 ng/mL 質(zhì)量濃度稀釋準(zhǔn)備品，血漿中sFas含量低的不再稀釋?zhuān)谎錽FasL檢測(cè)標(biāo)本 按 照 2.5，1.25，0.625， 0.312 5， 0.155， 0.077 5，0.038 75，0 ng/mL質(zhì)量濃度稀釋標(biāo)準(zhǔn)品，血漿中 sFasL含量低的則不再稀釋。

臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR），治療12周時(shí)，檢測(cè)血清HCV－RNA定性呈陰性；治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR），治療結(jié)束時(shí)定性檢測(cè)血清HCV－RNA呈陰性；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），治療結(jié)束后隨訪(fǎng)至48周時(shí)定性檢測(cè)血清HCV－RNA呈陰性；無(wú)應(yīng)答及部分應(yīng)答（NR），治療結(jié)束時(shí)定性檢測(cè)血清HCV－RNA仍呈陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝44]

表3 兩組患者血清sFas及sFasL水平比較（，ng/mL，n＝44）

表3 兩組患者血清sFas及sFasL水平比較（，ng/mL，n＝44）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P ＜0.05。表 4、表 5 同。

組別sFas sFasL觀(guān)察組對(duì)照組治療前1.4 ± 0.2 1.4 ± 0.3治療后0.3 ± 0.1*＃0.7 ± 0.2*治療前0.4 ± 0.2 0.3 ± 0.1治療后0.1 ± 0.1*＃0.2 ± 0.1*

表4 兩組患者T細(xì)胞亞群比較（，n＝44）

表4 兩組患者T細(xì)胞亞群比較（，n＝44）

組別 時(shí)間觀(guān)察組 治療前治療后對(duì)照組 治療前治療后CD3＋(%)53.4 ± 6.2 74.5 ± 10.5*＃52.7 ± 5.1 66.8 ± 14.4*CD4＋(%)25.1 ± 5.2 51.2 ± 6.5*＃26.8 ± 4.2 32.5 ± 8.5*CD8＋(%)36.3 ± 8.9 15.6 ± 3.1*＃34.4 ± 3.1 26.8 ± 5.6*CD4＋/CD8＋1.6 ± 0.9 1.0 ± 0.4*＃1.8 ± 0.8 1.5 ± 0.3*

3 討論

HCV為隱匿性感染，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死與纖維化，且部分患者還可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌[7]。近期資料表明，未來(lái)20年內(nèi)與HCV感染有關(guān)的死亡率將繼續(xù)增加，對(duì)患者的生命安全帶來(lái)嚴(yán)重影響。HCV主要采用抗病毒治療[8]。利巴韋林能有效抑制病毒的產(chǎn)生，從而改善丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平，但穩(wěn)定性不高，治療后HCV－RNA轉(zhuǎn)陰率不高，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高，故臨床通常不單獨(dú)使用[9]。干擾素是較常用的抗病毒治療藥物，能與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合，有利于肝細(xì)胞的分泌，從而起到抑制病毒的作用[10]，但普通類(lèi)型干擾素對(duì)CHC患者臨床療效欠佳。PEG－IFNα－2a是由聚乙二醇蛋白與干擾素α－2a合成而得，有水溶性較高、惰性、無(wú)毒等特點(diǎn)，同時(shí)還有延長(zhǎng)血清半衰期的作用，減緩新陳代謝，在聚乙二醇蛋白與干擾素α－2a共同作用下提高生物學(xué)活性。利巴韋林聯(lián)合 PEG－IFNα－2a治療CHC臨床療效好，能有效提高患者的免疫功能，對(duì)患者的免疫應(yīng)答起著調(diào)控作用[11－12]。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者ETVR及SVR比例明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），且肝功能改善情況明顯高于對(duì)照組，證明利巴韋林聯(lián)合PEG－IFNα－2a可有效提高患者的肝功能，抑制肝纖維化進(jìn)展，且不良反應(yīng)少，安全性高。

表5 兩組患者肝功能比較（，n＝44）

表5 兩組患者肝功能比較（，n＝44）

組別TBil（μmol/L） ALT（U/L） ALB（g/L） PTA（% ）觀(guān)察組對(duì)照組治療前43.5 ± 10.2 42.0 ± 10.5治療后22.3 ± 7.1*＃30.4 ± 6.5*治療前145.8 ± 23.6 146.3 ± 24.3治療后34.6 ± 11.6*＃65.8 ± 6.5*治療前115.9 ± 19.7 116.9 ± 16.6治療后38.6 ± 8.4*＃53.6 ± 11.2*治療前55.9 ± 11.7 54.8 ± 10.5治療后80.6 ± 15.8*＃60.5 ± 12.4*

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝44]

近些年，隨著免疫學(xué)的發(fā)展，整體免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡理論在慢性HCV進(jìn)展中的作用逐步得到肯定，并逐漸得到完善。T淋巴細(xì)胞為細(xì)胞免疫的主要組成部分，CD4＋T細(xì)胞活化后通過(guò)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，CD8＋T細(xì)胞活化、增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控起著中心作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀(guān)察組患者CD3＋和 CD4＋表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組（P ＜ 0.05），CD8＋和 CD4＋/CD8＋表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05），表明聚乙二醇干擾素α－2b可提高CHC患者的免疫力，同時(shí)調(diào)節(jié)其免疫力失調(diào)狀態(tài)；治療后，觀(guān)察組患者血清sFas及sFasL表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示血清sFas及FasL水平與CHC患者的免疫功能密切相關(guān)?？赡苁峭ㄟ^(guò)抑制CHC患者肝細(xì)胞或其他表達(dá)膜性FasL細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制sFasL產(chǎn)生，減少 sFasL與 sFas結(jié)合的機(jī)會(huì)，而 sFas可中和FasL，封閉免疫活性細(xì)胞FasL的作用，減輕其對(duì)肝細(xì)胞的致凋亡作用，從而控制患者免疫功能。

綜上所述，CHC患者存在明顯的免疫功能失衡情況，而利巴韋林聯(lián)合PEG－IFNα－2a治療能有效調(diào)整患者的免疫功能，促進(jìn)病情康復(fù)。血清sFas和sFasL水平可能是導(dǎo)致患者免疫功能下降的重要原因。但本研究也存在一定缺陷，如有臨床研究表明增加利巴韋林劑量可提高臨床療效[13]，但本研究未涉及，因此可加大研究樣本量及延長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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