盧麗敏

（河北省邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 邯鄲 056000）

血管性認(rèn)知障礙是老年人神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，是指因腦血管疾病（包括缺血性、出血性、急性和慢性缺氧性腦血管疾病）所致智能及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征，是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的癡呆類型[1]。目前尚無特效藥物，聯(lián)合用藥是當(dāng)前治療的主要趨勢。多奈哌齊及美金剛均為治療血管性認(rèn)知障礙的臨床藥物[2]，但兩者聯(lián)用治療該病的研究報道尚少?；|(zhì)金屬蛋白酶 －9（MMP－9）被激活后能破壞血腦屏障，致使其通透性大大增加甚至開放。組織金屬蛋白酶抑制劑－1（TIMP－1）是MMP－9的內(nèi)源性抑制劑，二者與急性腦梗死神經(jīng)損傷及認(rèn)知功能障礙的關(guān)系已得到確認(rèn)[3]，若二者的關(guān)系失衡將對腦梗死及認(rèn)知功能障礙患者的病情及預(yù)后產(chǎn)生不利影響。本研究中探討了鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療血管性認(rèn)知障礙的臨床療效，并分析其對患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）和組織金屬蛋白酶抑制劑－1（TIMP－1）水平的影響，以期為臨床治療血管性認(rèn)知障礙提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限；年齡≥50歲；病程＞4個月；符合美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷和統(tǒng)計分類手冊·第4版》（DSM－Ⅳ）關(guān)于血管性認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；Hachinski缺血量表評分≥7分；癡呆程度為輕型至中型，簡易智能精神狀態(tài)評估量表（MMSE）評分為12～24分；有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，如偏癱、偏盲、感覺障礙、語言障礙等，符合CT或MRI影像學(xué)病灶表現(xiàn)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在可能干擾評分過程的其他疾?。桓腥?、中毒、代謝等原因引起的癡呆；嚴(yán)重心、腎功能不全，哮喘，帕金森綜合征，消化性潰瘍活動期及活動性癲癇；膽堿能藥物過敏史；存在意識障礙及精神障礙。

病例選擇與分組：選擇我院2015年1月至2016年12月收治的血管性認(rèn)知障礙患者120例，其中男70例，女 50例；年齡 50～77 歲；平均（63.2±2.6）歲。按照隨機數(shù)字表法分為研究組與對照組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝60）

1.2 方法

研究組患者每晚臨睡前口服鹽酸多奈哌齊片（商品名安理申，衛(wèi)材 ＜中國＞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格為每片 5 mg）5 mg，治療 4 周。另口服鹽酸美金剛片（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字 H20130086，規(guī)格為每片 10 mg），其中治療第1周每日晨服5 mg；第 2周每次口服5 mg，每日2次；第3周每日晨服10 mg，下午服5 mg；第 4周起服推薦的維持劑量(每次10 mg，每日2次)。對照組患者僅每晚臨睡前口服上述鹽酸多奈哌齊片5 mg，治療4周。兩組患者治療期間均停用其他改善腦功能的藥物，禁止使用抗膽堿能藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物及抗精神藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后采用簡易智能精神狀態(tài)評估量表（MMSE）、日常生活功能量表（ADL）、長谷川癡呆量表（HDS）、癡呆嚴(yán)重程度臨床評定量表（CDR）[5]評價患者智力及日常生活能力；應(yīng)用TDS9900Tius TCD儀檢測大腦中動脈收縮期血流速率（Vs）、平均血流速率（Vm）及脈動指數(shù)（PI）的變化；抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）雙抗體夾心法測定血清MMP－9和TIMP－1水平。記錄并比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。兩組患者治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查均無明顯變化，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

近年來，隨著腦血管發(fā)病率的升高，血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病率也逐年上升。研究表明，腦卒中后血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病率接近20%[6]，已成為嚴(yán)重的社會問題。臨床不同部位腦血管損傷，如皮質(zhì)或皮質(zhì)下大血管阻塞引起的多發(fā)性腦梗死，皮質(zhì)下小血管病變所致Binswanger病、腔隙性梗死，以及腦組織關(guān)鍵部位（如角回、丘腦）等梗死均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害和癡呆[7]。目前治療血管性認(rèn)知障礙尚無特效藥物。

表2 兩組患者量表評分比較（，分，n＝60）

表2 兩組患者量表評分比較（，分，n＝60）

注：與本組治療前比較，＃P ＜0.01，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，▲P ＜ 0.05，★P ＜0.01。表 3 同。

項目 研究組 對照組MMSE ADL HDS WMS治療前17.95 ± 3.32 33.13 ± 6.75 14.16 ± 2.58 60.17 ± 9.57治療后23.72 ± 3.44?！?4.51 ± 7.42?！?4.09 ± 2.74＃★71.66 ± 10.14?！镏委熐?7.86 ± 3.57 33.08 ± 6.06 14.08 ± 3.12 59.98 ± 8.69治療后21.04 ± 3.62*29.35 ± 9.05*20.22 ± 2.36*65.67 ± 11.05*

表3 兩組患者M(jìn)MP－9及TIMP－1水平比較（X ± s，ng/mL，n＝60）

表4 兩組患者 TCD檢查結(jié)果比較（，n＝60）

表4 兩組患者 TCD檢查結(jié)果比較（，n＝60）

注：與本組治療前比較，＃P ＜0.01；與對照組治療后比較，★P ＜0.05。

時間 研究組對照組治療前治療后Vs（cm/s）98.5 ± 7.5 86.4 ± 8.5＃★Vm（cm/s）68.7 ± 6.2 51.5 ± 3.7?！颬I 0.95 ± 0.17 0.77 ± 0.14?！颲s（cm/s）98.2 ± 7.2 84.3 ± 7.3 Vm（cm/s）68.5 ± 6.1 56.5 ± 3.7 PI 0.94 ± 0.13 0.85 ± 0.08

安理申是6－氫吡啶衍生的可逆的、相對特異性的膽堿脂酶抑制劑（AchEI），是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的第2個AchEI，可有效選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿（Ach）的降解，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙Ach的濃度，提高記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，增強大腦信息的傳遞，從而改善認(rèn)知功能[8－9]。美金剛為具有中度親和力、非競爭性的N－甲基－D－天冬氨酸受體（NMDA受體）拮抗藥，既可適時增加NMDA受體的數(shù)量和功能，又能阻止過量的谷氨酸傳遞，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用，有助于調(diào)節(jié)和增強學(xué)習(xí)記憶能力，還可以保護(hù)低氧、缺血的腦組織，改善血管性認(rèn)知障礙效果較好[10－12]。

近年來，嘗試在使用鹽酸多奈哌齊基礎(chǔ)上加用具有改善腦內(nèi)灌注、缺氧及腦功能的藥物美金剛來改善患者的認(rèn)知功能，從而提高治療血管性認(rèn)知障礙的總有效率。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的MMSE評分、HDS評分、CDR評分及 Vs明顯高于對照組（P＜0.05），ADL評分及 Vm，PI明顯低于對照組（P ＜0.05）；未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥效果更好。

急性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷的發(fā)生與炎性機制密切相關(guān)，并已得到公認(rèn)，諸如白細(xì)胞介素、MMP、腫瘤壞死因子等炎性標(biāo)志物在腦梗死后神經(jīng)損傷中均發(fā)揮了重要作用，其中MMP－9和TIMP－1與腦梗死的關(guān)系已得到證實[13]。腦梗死的治療目標(biāo)為減少梗死的體積，但目前多側(cè)重于急性期的治療。研究認(rèn)為，MMP－9在腦缺血后水平迅速升高，因其蛋白水解作用，會對嚴(yán)重破壞血腦屏障，還會引發(fā)梗死后出血、腦水腫等反應(yīng)[14]。MMP－9能在一定程度上反映神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，其升高水平與梗死體積相關(guān)[15－16]。本研究中發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清MMP－9及TIMP－1水平明顯低于對照組患者（P ＜0.05）。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療血管性認(rèn)知障礙可明顯改善臨床癥狀，降低血清MMP－9及TIMP－1水平，療效優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

[1]李春雙.奧拉西坦聯(lián)合丁苯酞治療血管性認(rèn)知障礙69例[J].中國藥業(yè)，2015，24（11）：90 － 92.

[2]殷耀義.高壓氧聯(lián)合美金剛、安理申治療老年血管性癡呆患者血清學(xué)指標(biāo)及內(nèi)皮功能分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22（10）：999 － 1002.

[3]柳豐慧，張可帥.血清白介素6、基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1、超敏C反應(yīng)蛋白及神經(jīng)生長因子水平與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25（1）：35 － 38.

[4]徐夢怡，周俊山，劉宇愷，等.中青年腦梗死患者頸動脈粥樣硬化及其血清基質(zhì)金屬蛋白酶－9、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑－1、超敏C反應(yīng)蛋白水平的改變[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，25（2）：85 － 88.

[5]Kalaria RN，Akinyemi R，Ihara M.Stroke injury，cognitive impairment and vascular dementia[J].Biochimica et Biophysica Acta，2016，1862（5）：915 － 925.

[6]Ojo O， Brooke J.Evaluating the Association between Diabetes，Cognitive Decline and Dementia[J].International Journal of Environmental Research ＆ Public Health，2015，12（7）：8281 － 8294.

[7]Corriveau RA，Bosetti F，Emr M，et al.The Science of Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia（VCID）：A Framework for Advancing Research Priorities in the Cerebrovascular Biology of Cognitive Decline[J].Cellular＆ Molecular Neurobiology，2016，36（2）：281 － 288.

[8]Morey C E，Cilo M，Berry J，et al.The effect of Aricept in persons with persistent memory disorder following traumatic brain injury：a pilot study[J].Brain Injury，2003，17（9）：809 － 815.

[9]林朋興，馬恒章，石智鋒.安理申結(jié)合奧拉西坦治療腦梗死后認(rèn)知障礙患者的效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（27）：107－109.

[10]李 瑩，楊友華，黃 丹，等.不同劑量美金剛對慢性腦缺血老齡大鼠認(rèn)知障礙的改善作用及機制[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（18）：1546 － 1550.

[11]姚明榮，費玉娥，濮正平，等.鹽酸美金剛治療血管性癡呆患者臨床觀察[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（4）：271 －272.

[12]曲艷霞，曾學(xué)清，王雪峰，等.鹽酸美金剛聯(lián)合醒腦開竅針刺法治療腦卒中后認(rèn)知障礙的療效觀察[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2017，25（13）：17 － 18.

[13]陶定波，姜秀麗，雷 陽，等.腦梗死急性期血清MMP－9、TIMP－1與TOAST分型關(guān)系[J].中華實用診斷與治療雜志，2010，24（6）：555 － 557.

[14]陳新云.炎癥因子在大鼠腦缺血后MMP和TIMP－1致腦損傷中的作用[J].中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，34（2）：230－234.

[15]朱衛(wèi)香，劉彥敏，韓亞軍，等.缺血性腦卒中患者血清MMP－9、Hs－CRP與腦梗死體積及神經(jīng)功能缺損的關(guān)系[J].中國免疫學(xué)雜志，2012，28（4）：341 － 343.

[16]黃 穎，蘇志強，趙 宇，等.急性腦梗死患者血清白細(xì)胞介素－18和基質(zhì)金屬蛋白酶－9水平及其臨床意義[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病，2012，29（7）：642 － 645.