汪桃利，歐陽郴生，楊麗娜，陳 鐘，古宏暉

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033）

非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的組織學(xué)類型，目前的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案多為用含鉑類化學(xué)治療（簡稱化療）藥物治療，雖可改善大部分患者生存狀況，但毒性反應(yīng)較大，使患者免疫能力下降，化療后效果與預(yù)期存在較大差距，不利于延長患者的生存期[1]。因此，在分子水平上探尋不良反應(yīng)更少、更高效的治療藥物，同時(shí)利用綜合治療理念作為指導(dǎo)，是治療NSCLC的新途徑。靶向藥物吉非替尼適應(yīng)NSCLC治療的新需求，具有不良反應(yīng)小、患者耐受性高等特點(diǎn)，可有效抑制癌組織生長轉(zhuǎn)移，加速癌細(xì)胞凋亡，但單用效率不高，原發(fā)性耐藥等問題始終存在[2]。大量的臨床數(shù)據(jù)證明，中西醫(yī)結(jié)合對大多數(shù)腫瘤的治療行之有效，可減毒增效，可提高患者免疫功能，能明顯改善患者生存質(zhì)量[3]。本研究中觀察了中藥艾迪注射液聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的療效及對腫瘤標(biāo)志物的影響[4]，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)參照《臨床疾病診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[1]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有低熱、氣促、咳嗽、血痰、食欲不振、體質(zhì)量減輕等癥狀；X線攝片檢查陽性；癌細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。中醫(yī)辨證參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》，主要癥狀為刺激性干咳、胸痛、原有呼吸道癥狀加重等；次要癥狀有尿短赤、口苦等；觀察舌脈，舌苔黃膩、舌質(zhì)發(fā)暗、脈象弦、數(shù)；凡是符合主要癥狀2項(xiàng)及以上且符合次要癥狀1項(xiàng)，基本符合舌苔脈象者即可診斷[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)或組織病理學(xué)證實(shí)，確診為原發(fā)性NSCLC；卡氏生活質(zhì)量(KPS)評分＞65分；遵守醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)倫理學(xué)原則，經(jīng)與患者和家屬溝通，自愿簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)前2個(gè)月進(jìn)行化療等特殊治療或服用會(huì)對影響觀察的藥物；預(yù)計(jì)生存期不足6個(gè)月；合并其他惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)等疾?。粚υ囼?yàn)所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取2016年6月至2017年9月我院收治的103例NSCLC患者，采用隨機(jī)號碼表法分為觀察組(52例)和對照組(51例)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均維持吸氧等常規(guī)治療。對照組用溫開水送服吉非替尼片（AstraZeneca UK Limited，進(jìn)口藥品注冊證號 J20140142，規(guī)格為每片 0.25 g）250 mg，每天1次（中午餐后1 h），連續(xù)使用15 d為1個(gè)療程。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)靜脈滴注艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z52020236，規(guī)格為每支 10 mL）80 mL，加入 0.9%氯化鈉注射液，每天 1次（早餐后 1 h），15 d 為 1 個(gè)療程。兩組患者均在 2，4，6 個(gè)療程時(shí)復(fù)查病灶變化，治療至腫瘤有所進(jìn)展或患者不能忍受而終止。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

血清腫瘤標(biāo)志物：治療前后采集靜脈血5 mL，靜置離心分離血清，如需保存于－20℃冰箱待測。采用電化學(xué)發(fā)光方法，使用美國貝克曼庫爾特UniCelDxI 800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，測定患者血清癌胚抗原（CEA）、腫瘤抗原125（CA125）表達(dá)量。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)量，試劑盒由上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)公司提供，嚴(yán)格按試劑盒說明操作。

疾病相關(guān)癥狀進(jìn)展：依據(jù)肺癌癥狀量表（LCSS研究量表）[6]，評分標(biāo)準(zhǔn)，觀察相關(guān)主要癥狀如胸痛、氣促、體質(zhì)量等方面的變化，評分增長大于25分視為癥狀明顯改善。

炎性因子表達(dá)量：治療前后早上9：00～10：00采集肘靜脈血5 mL，靜置離心分離血清，取上層血清統(tǒng)一檢測，采用ELISA法檢測患者白細(xì)胞介素2（IL－2）、白細(xì)胞介素 12（IL－12）和 γ 干擾素（IFN －γ）表達(dá)水平。試劑盒由上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)公司提供。

藥品不良反應(yīng)：依據(jù)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)評價(jià)方法判定，治療期間進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)檢查，記錄抗癌藥物毒性表現(xiàn)。

臨床療效：參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效。完全緩解，局部腫瘤病變消失，臨床癥狀及體征恢復(fù)明顯；部分緩解，腫瘤目標(biāo)病灶直徑總和減少30%以上，臨床癥狀及體征恢復(fù)有所成效；穩(wěn)定，腫瘤目標(biāo)病灶直徑總和減少30%以內(nèi)，未出現(xiàn)新病灶，臨床癥狀及體征未出現(xiàn)惡化亦未明顯改善；惡化，腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和增長不小于20%，出現(xiàn)新病灶，臨床癥狀及體征明顯加重，預(yù)計(jì)生存周期縮短。疾病控制＝完全緩解＋部分緩解＋穩(wěn)定；有效＝完全緩解＋部分緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。兩組均未出現(xiàn)病灶脫落、臟器損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，無停止治療或死亡病例。觀察組與對照組各出現(xiàn)1例腹瀉反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.90% 和 1.96% 。組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.941，P ＞ 0.05）。

3 討論

肺癌中晚期患者被疾病折磨導(dǎo)致自身免疫功能下降，新陳代謝缺乏活力，無論是病癥的摧殘還是藥物的毒副作用都會(huì)對患者的預(yù)計(jì)生存周期造成嚴(yán)重影響[7]。因此，提高患者免疫力、促進(jìn)新陳代謝也是治療必不可少的一環(huán)。

隨著分子醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，靶向治療已成為目前臨床研究和治療的熱點(diǎn)[8]。在晚期NSCLC的治療上，吉非替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）可作用于表皮生長因子受體（EGFR），達(dá)到阻滯細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)，抑制癌細(xì)胞分裂增殖的目的，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞加速凋亡[9]。雖然吉非替尼的毒副反應(yīng)并不大，但其高原發(fā)耐藥性，導(dǎo)致大多數(shù)患者對其反應(yīng)率不足20%，降低了其利用率與有效治療率[10]。長期研究表明[11]，中西醫(yī)聯(lián)合治療是目前治療腫瘤的有效方案。中醫(yī)對肺癌的理解基于臨床表現(xiàn)與發(fā)病特點(diǎn)，與此對應(yīng)的基本原則是認(rèn)知上的正虛邪實(shí)和治療上的扶正和祛邪。艾迪注射液具有明顯逆轉(zhuǎn)人體多藥耐藥性的作用，同時(shí)成分中的人參、黃芪等可提高人體免疫能力，人參、斑蝥更是可刺激白細(xì)胞增多，提高患者生存質(zhì)量[12]。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

表3 兩組患者治療前后炎性因子表達(dá)水平比較（，ng/L）

表3 兩組患者治療前后炎性因子表達(dá)水平比較（，ng/L）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表 4同。

IL－2 IL－12 IFN－γ組別觀察組（n＝52）對照組（n＝51）t值P值治療前61.82 ± 7.35 62.09 ± 7.81 0.725 0.470治療后71.30 ± 7.51*67.81 ± 7.24*2.900 0.005治療前51.77 ± 6.88 51.28 ± 6.39 0.846 0.399治療后67.52 ± 6.62*58.65 ± 7.01*7.000 0.000治療前52.76 ± 6.81 53.22 ± 6.48 0.351 0.726治療后73.46 ± 8.04*55.01 ± 5.96 13.782 0.268

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較（）

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較（）

組別CEA（μg/L） CA125（U/mL） VEGF（ng/L）觀察組（n＝52）對照組（n＝51）t值P值治療前141.91 ± 18.13 143.61 ± 17.99 0.579 0.563治療后177.30 ± 16.51*167.81 ± 17.24*3.073 0.003治療前21.56 ± 7.02 22.36 ± 6.53 0.779 0.438治療后13.62 ± 5.72*22.15 ± 6.87 7.010 0.000治療前33.85 ± 3.28 34.24 ± 3.40 1.691 0.094治療后6.04 ± 1.64*15.54 ± 1.76*46.782 0.268

本研究結(jié)果顯示，艾迪注射液聯(lián)合吉非替尼治療對腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平有明顯影響，觀察組腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平明顯低于治療前與對照組。腫瘤標(biāo)志物是衡量腫瘤疾病發(fā)展的主要指標(biāo)，其中CEA存在于腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜表面，顯著降低意味著腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與增殖得到抑制；CA125多為漿液性腫瘤的標(biāo)志物，在正常組織中并不存在，顯著降低意味著腫瘤細(xì)胞的凋亡；VEGF是最有效的促血管生長因子，它為腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移提供了營養(yǎng)環(huán)境，顯著降低意味著斷絕了腫瘤細(xì)胞的生長空間，使腫瘤細(xì)胞不能形成有效擴(kuò)散[13]。免疫功能的執(zhí)行主要依賴白細(xì)胞，人體內(nèi) IL－2，IL－12，IFN－γ可以刺激白細(xì)胞的滅癌活性，因此可以作為免疫功能檢測的指標(biāo)。觀察組 IL－2，IL－12，IFN－γ水平均明顯高于對照組和治療前，說明艾迪注射液聯(lián)合吉非替尼對腫瘤患者具有提高免疫力、修復(fù)自身免疫功能的作用。

綜上所述，艾迪注射液聯(lián)合吉非替尼能對NSCLC的治療增效，提高患者自身免疫力及生存質(zhì)量。

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