沈 玲，羅 波

(1. 南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南南陽 473000；2. 西南醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，四川瀘州 646000)

胃癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，由于胃癌早期癥狀不明顯，大部分胃癌患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為晚期[1-2]?；熓峭砥谖赴┲匾闹委熓侄沃?，但至今尚無統(tǒng)一的化療方案[3]。大量研究證實(shí)，多藥合用的治療方案能有效延長晚期胃癌患者的生存期，如WAGNER[4]的Meta分析結(jié)果顯示含蒽環(huán)類、5-氟尿嘧啶(5-Fu)和順鉑的三藥方案較5-Fu聯(lián)合順鉑的兩藥合用方案更有益于延長Ⅱ期和進(jìn)展期胃癌患者的生存期；LüCK等[5]發(fā)現(xiàn)紫杉類聯(lián)合卡培他濱較單純的紫杉類擁有更好的總生存率，并能降低嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。盡管不少新的治療胃癌的藥物在改善晚期胃癌患者的臨床癥狀和生存期方面療效顯著，但仍有部分患者在一線化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展[6-7]。近年來，多項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)調(diào)查顯示，二線化療方案有助于延長無進(jìn)展生存期，并能取得更好的生活質(zhì)量[8-9]。因此，為尋找更易為經(jīng)DCF一線化療失敗后的進(jìn)展期胃癌患者接受的化療方案，本研究比較表阿霉素、奧沙利鉑和卡培他濱聯(lián)合(EOX)二線改良方案與5-Fu聯(lián)合伊立替康(FOLFIRI)2種化療方案的療效和安全性，從而為胃癌臨床化療方案的優(yōu)化選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象為2010年1月1日至2013年6月1日我院收治的107例晚期胃癌患者，其中男70例，女37例，年齡31～71歲，中位年齡53歲。所有患者均經(jīng)DCF化療方案治療4～6周期后療效評價(jià)為進(jìn)展，方案包括：多西他賽60 mg/m2第1天靜脈滴注；5-Fu 600 mg/m2靜脈滴注24 h，用化療泵持續(xù)滴注96 h(第1～5天)；順鉑60 mg/m2，第1～3天靜脈滴注，21 d為1周期。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為EOX組(n=56)和FOLFIRI組(n=51)。EOX組患者中，男36例，女20例，年齡31～71歲，中位年齡54歲。FOLFIRI組患者中，男34例，女17例，年齡32～70歲，中位年齡52歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)胃鏡或術(shù)后病理證實(shí)的胃癌(包括不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者)；②患者經(jīng)DCF化療方案治療后出現(xiàn)進(jìn)展；③按國際TNM分期均為Ⅲb和Ⅳ期；④ECOG評分≤2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2化療方法EOX組：表阿霉素(商品名：注射用鹽酸表柔比星；生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司；劑量：10 mg；批號：20014008)50 mg/m2靜脈注射，第1天；奧沙利鉑(商品名：奧正南；生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司；劑量：0.1 g；批號：20120307)85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；卡培他濱(商品名：希羅達(dá)；生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司；劑量：0.5 g；批號：20130521)625 mg/m2早晚2次餐后口服，第1～14天，21 d為1周期。FOLFIRI組：鹽酸伊立替康注射液(商品名：艾力；生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；劑量：100 mg；批號：201208011)180 mg/m2靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣(商品名：法益寧；生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；劑量：0.1 g；批號：200110326)400 mg/m2靜脈滴入2 h，第1天；5-Fu(商品名：氟尿嘧啶注射液；生產(chǎn)廠家：沈陽藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司；劑量：0.25 g；批號：20100613)400 mg/m2靜脈滴注24 h，用化療泵持續(xù)滴注24 h(第1～2天)，14 d為1周期。對癥處理藥物，如止吐、腹瀉、保肝、營養(yǎng)心肌等功能藥物統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)使用，無其他抗腫瘤藥物應(yīng)用?；熎陂g保暖、禁接觸冷水和冰冷物品。EOX組患者至少接受2個(gè)周期化療，F(xiàn)OLFIRI組至少接受3個(gè)周期化療，化療結(jié)束后7 d按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效評價(jià) 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效[10]，通過影像學(xué)測定腫瘤大小變化分為：①完全緩解(complete response, CR)：病灶完全消失；②部分緩解(partial response, PR)：病灶部分消失，并且病灶腫塊體積縮小程度超過30%，持續(xù)時(shí)間4周以上；③穩(wěn)定(stable disease, SD)：病灶腫塊縮小程度小于30%或增大程度不超過25%，持續(xù)時(shí)間4周以上；④進(jìn)展(progressive disease, PD)：病灶腫塊增大超過25%，持續(xù)時(shí)間4周以上。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。

1.3.2安全性評價(jià) 化療不良反應(yīng)根據(jù)國際癌癥協(xié)會毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)進(jìn)行評估[11]，神經(jīng)毒性反應(yīng)根據(jù)奧沙利鉑專用Levi制定的感覺神經(jīng)毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。

1.3.3生存隨訪 通過電子病歷記錄、電話隨訪和門診定期復(fù)診的方式獲取每位患者的疾病無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)等。其中，PFS定義為從治療開始至腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間。OS定義為治療開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。隨訪結(jié)束時(shí)間：2015-09-26。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用率和百分比表示，組間采用χ2檢驗(yàn)法，生存曲線采用Kaplan-Meier法進(jìn)行評估，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料的比較兩組患者在年齡、性別、原發(fā)腫瘤位置、臨床分期、ECOG評分、病理類型、胃癌手術(shù)情況及轉(zhuǎn)移部位數(shù)等臨床病理特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups [n(%)]

2.2兩組患者近期療效的評價(jià)EOX組的RR為28.57%(16/56)，F(xiàn)OLFIRI組的RR為25.49%(13/51)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；EOX組的DCR為73.21%(41/56)，F(xiàn)OLFIRI組的DCR為66.67%(34/51)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3兩組患者遠(yuǎn)期療效的評價(jià)107例患者的末次隨訪時(shí)間為2015年9月26日，中位隨訪時(shí)間為22.3個(gè)月。EOX組與FOLFIRI組的中位疾病無進(jìn)展時(shí)間(mPFS)分別為7.4個(gè)月和8.1個(gè)月(χ2=0.547，P=0.460)，中位總生存期(mOS)分別為19.3個(gè)月和18.5個(gè)月(χ2=1.886，P=0.170，圖1、圖2)。

圖1 兩組患者二線化療后PFS的比較Fig.1 Comparison of PFS between the two groups after second-line chemotherapy

圖2 兩組患者二線化療后OS的比較Fig.2 Comparison of OS between the two groups after second-line chemotherapy

2.4不良反應(yīng)兩組患者在化療過程中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心/嘔吐、手足綜合征、口腔炎、外周神經(jīng)毒性，主要為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級少見。所有不良反應(yīng)經(jīng)治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)死亡。FOLFIRI組中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉的發(fā)生率均顯著高于EOX組(P<0.05)，而外周神經(jīng)毒性發(fā)生率低于EOX組(P<0.05，表3)。

3 討 論

目前，對于晚期胃癌全身化療尚無規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床中較為關(guān)注的有以下方案：DCF(紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶)、TCF(多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)、ECF(表RR=(CR人數(shù)+PR人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%；DCR=(CR人數(shù)+PR人數(shù)+SD人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。

表2 兩組患者近期療效的比較Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups [n(%)]

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較Tab.3 Comparison of adverse reactions between the two groups [n(%)]

柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)等[12-14]。其中，大量臨床Ⅰ～Ⅲ期實(shí)驗(yàn)證實(shí)ECF方案具有良好的化療效果，其有效率約為50%左右，且副作用較小，耐受性好，被認(rèn)為進(jìn)展期胃癌新輔助化療的主要方案[15]。近年來，很多新藥顯示出對胃癌的更好抗癌活性和更低的不良反應(yīng)，因此，本研究采用EOX方案，在ECF方案的基礎(chǔ)上以卡培他濱、奧沙利鉑取代氟尿嘧啶、順鉑。其中，卡培他濱是氟尿嘧啶類新一代口服靶向治療藥物，其藥物代謝規(guī)律與靜脈注射5-Fu相似，并能通過獨(dú)特的酶激活作用使其高濃度集中于腫瘤組織中，拮抗DNA合成所需的嘧啶核苷酸來抑制腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，主要不良反應(yīng)為手足綜合征和輕度的消化道反應(yīng)[16-17]。表阿霉素能引起細(xì)胞DNA雙鏈的解離，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄和mRNA的生成，主要不良反應(yīng)為心臟毒性[18]。奧沙利鉑通過形成的DNA鏈內(nèi)復(fù)合體組織DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞損傷，主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性[19]。由于三藥的作用機(jī)制各不相同，療效相協(xié)同，因此EOX方案更符合臨床聯(lián)合應(yīng)用化療藥的原則。本研究結(jié)果顯示，EOX組的RR和DCR均略高于FOLFIRI組(28.57%vs. 25.49%，73.21%vs. 66.67%，P均>0.05)，并且EOX組的mPFS(7.4個(gè)月)及mOS(19.3個(gè)月)與FOLFIRI組mPFS(8.1個(gè)月)及mOS(18.5個(gè)月)均基本相似(P>0.05)，提示二者療效相當(dāng)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[20-21]。

本研究中兩組化療方案的耐受性良好，所有患者都能完成3個(gè)周期。兩組患者在化療過程中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心/嘔吐、手足綜合征、口腔炎、外周神經(jīng)毒性。其中，血液毒性經(jīng)皮下注射G-CSF治療后血象很快恢復(fù)，惡心/嘔吐經(jīng)靜脈注射恩丹司瓊處理后癥狀緩解，手足綜合征經(jīng)補(bǔ)充維生素B6及涂保濕霜可緩解，外周神經(jīng)毒性經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)處理后可緩解[22-23]。EOX組Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率較低，并且在中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于FOLFIRI組(P<0.05)，提示EOX化療方案更為安全，避免了不良反應(yīng)致減量化療和延遲化療，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[24-25]，究其原因可能與奧沙利鉑、卡培他濱的劑量減低、縮短給藥周期、無副作用的疊加有關(guān)。此外，EOX化療方案中卡培他濱口服用藥方便，患者依從性好，并且表阿霉素與奧沙利鉑均為一次用藥，門診即可完成治療，減少了住院天數(shù)，降低了醫(yī)療費(fèi)用，符合臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。

綜上所述，EOX化療方案治療經(jīng)DCF一線化療失敗后的進(jìn)展期晚期胃癌患者有較高的疾病控制率及遠(yuǎn)期生存獲益，患者總體耐受性良好，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用。然而，由于本研究樣本例數(shù)有限，諸如各病理類型、HER-2陽性患者對EOX化療方案的敏感差異有待進(jìn)一步研究。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)EOX方案具有一定的外周神經(jīng)毒性，對于年齡較大患者使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測并及時(shí)調(diào)整劑量，提高治療耐受性。

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