張曉明 王運良 陳月蛾 楊 艷 王姝婧 李 暉 萬亞巍 鄺素娟

1)解放軍第159醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 駐馬店 463008 2)解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255300 3)駐馬店和諧醫(yī)院，河南 駐馬店 463000

阿爾茨海默病(AD)即老年癡呆，是一種慢性退行性神經(jīng)疾病，以記憶減退和認知功能障礙為臨床特征[1-4]，嚴重威脅患者的日常生活和生活質(zhì)量[5-6]。目前，對AD的病因病機仍未明確，并日趨呈現(xiàn)出發(fā)病多樣化、病情復(fù)雜化的疾病特點，在某種程度上給AD的預(yù)防和治療帶來了嚴重困擾。臨床尚無治愈AD的特效方法，仍以藥物保守治療為主，并以延緩患者病情進展為主要目標，從而提高患者的生活質(zhì)量[7-10]，減輕其家庭負擔(dān)。他汀類藥物可以明顯減少Β-淀粉樣蛋白(AΒ)的生成，還可減少載脂蛋白E(ApoE)的分泌，改善AD患者的認知功能[11]。但阿托伐他汀鈣除了明顯減少Β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，還有對AD的其他作用機制尚未完全明了。我們于2015-10—2016-10對阿托伐他汀鈣加用治療AD進行了血清白細胞介素-1Β(IL-1Β)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)檢測。

1 資料與方法

1．1一般資料本組共61例，男35例，女26例，年齡61～75(68.83±4.99)歲，病程2～4(3.16±1.09)a。入選標準：(1)均符合美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)阿爾茨海默病診斷標準；(2)簡明智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)≤26分。日常生活活動能力評分(ADL)>26分。排除標準：合并嚴重高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等。61例AD患者隨機分為治療組和對照組，2組性別、年齡、病程、病情等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1．2方法觀察組31例，在采用運動鍛煉、飲食控制、心理治療、營養(yǎng)腦神經(jīng)的基礎(chǔ)上加阿托伐他汀鈣片(北京嘉林有限公司產(chǎn)，國藥準字：H20093819) 20 mg，1次/d。對照組30例，不加用阿托伐他汀鈣，其他同觀察組。療程6個月。2組分別于治療前及治療第6個月后清晨空腹抽靜脈血4 mL檢測血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP含量。測定血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP含量采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 及免疫熒光干式定量法，各種操作嚴格按試劑盒中說明書進行。同時進行MMSE、ADL評定。

2 結(jié)果

2．1 2組治療前后血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP各參數(shù)比較2組治療前比較無明顯差異(t=0.165，P=0.870；t=0.856，P=0.395；t=0.471，P=0.639)，6個月后均較治療前降低(t=7.890，P=0.000；t=4.286，P=0.000；t=11.145，P=0.000；t=5.724，P=0.000；t=13.605，P=0.000；t=8.720，P=0.000)；但觀察較對照組降低更顯著(t=3.421，P=0.001；t=4.894，P=0.000；t=2.406，P=0.019)。見表1。

表1 2組治療前后血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP各參數(shù)比較±s)

2．2 2組治療治療前后MMSE、ADL比較2組治療前比較無明顯差異(t=0.164，P=0.871；t=0.159，P=0.875)，6個月后均較治療前升高或降低(t=11.626，P=0.000；t=9.918，P=0.000；t=9.176，P=0.000；t=6.980，P=0.000)；但觀察較對照組升高或降低更顯著(t=2.333，P=0.023；t=2.155，P=0.035)。見表2。

表2 2組治療治療前后MMSE、ADL比較±s，分)

3 討論

AD發(fā)病機制現(xiàn)在尚未研究清楚，目前臨床多認為與AΒ的沉積、tau蛋白的聚集、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)受損、線粒體損傷、氧化應(yīng)激和遺傳因素有關(guān)[1-2，12-18]。在AD進展期，AΒ蓄積導(dǎo)致部分神經(jīng)細胞損傷，激活小膠質(zhì)細胞，小膠質(zhì)細胞過度活化后，并誘導(dǎo)IL-1Β、MMP-9、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子釋放[12-15，19-25]，進一步引起腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)，腦內(nèi)炎癥反應(yīng)可促進外周血炎癥因子的釋放，所以AD患者血清中IL-1Β、MMP-9含量水平升高[26-28]。而外周血中的升高的炎癥因子如IL-1Β、MMP-9也可改變血-腦脊液屏障的通透性，血腦屏障通透性增加又可促使更多炎性因子透過血腦屏障，沉積在神經(jīng)細胞周圍或進入細胞內(nèi)引起各種炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元Β-淀粉樣蛋白前體蛋白合成增加和AΒ產(chǎn)生或抑制小膠質(zhì)細胞對AΒ的清除[29-35]，AΒ與炎癥因子在腦內(nèi)形成惡性循環(huán)，相互促進，促使AΒ生成增多和神經(jīng)元變性死亡[36-40]。IL-1Β可能參與遺忘型輕度認知功能損害患者腦部的調(diào)節(jié)，IL-1Β高表達小鼠Tau磷酸化水平增加[20-24，41-45]。同時MMP-9可以斷開Tau蛋白的N末端和C末端，失去了多肽末端控制，Tau蛋白加速聚集[25-29，46-49]。hs-CRP是機體非特異性炎性反應(yīng)的敏感標志物之一，hs-CRP含量水平的高低一定程度上可反映各種炎性反應(yīng)強烈程度[50-54]，AD患者hs-CRP升高的原因可能是AD患者紅細胞生成大量血清同型半胱氨酸(HCY)并釋放入血，造成血液中HCY增多并產(chǎn)生大量氧自由基，進而導(dǎo)致機體發(fā)生炎性反應(yīng)并通過IL-6誘導(dǎo)hs-CRP釋放增多[30-34，55-58]，升高的hs-CRP通過炎性機制的激活而促進AD的發(fā)生發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠側(cè)腦室注射AΒ可引起明顯的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)在炎癥因子TNF-α和IL-1Β的產(chǎn)生和釋放明顯增加、炎癥信號通路NF-κB激活，炎癥引起的神經(jīng)毒性導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的丟失，最終導(dǎo)致小鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙[35-36，59-60]。MMP-9可通過介導(dǎo)神經(jīng)生長因子活性降低，導(dǎo)致AD患者認知功能下降。AD患者血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP 含量水平越高，預(yù)示著腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)越強烈，認知損害越嚴重。阿托伐他汀是他汀類藥物，為3-羥基-3-甲基戊二酰還原酶A(HMG-COA)抑制劑，他汀類藥物可抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活[37]，并能顯著地降低血清及腦內(nèi)膽固醇含量[25，38]。阿托伐他汀不僅具有降血脂作用，而且可使hs-CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激生物標記物水平降低[36]。實驗證明他汀類藥物從mRNA和蛋白的水平抑制了脂多糖對TNF-α和IL-6的誘導(dǎo)，進一步證明了其抗炎作用。本組結(jié)果提示，阿托伐他汀鈣可能通過降低AD患者血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP含量水平，減輕炎癥反應(yīng)程度，降低其對認知功能的損害，達到改善AD患者認知功能及提高日常生活質(zhì)量的目的。

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