張 博，白 潔，董 麗，劉 平，鄭 軼

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·文獻綜述·

維生素D缺乏和DNA甲基化在年齡相關(guān)性黃斑變性中的研究現(xiàn)狀

張 博，白 潔，董 麗，劉 平，鄭 軼

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是世界范圍內(nèi)中老年人視力喪失的主要疾病之一，是多病因多因素多機制介導(dǎo)的慢性退行性眼科疾病。AMD確切發(fā)病機制仍不明確，眾多研究發(fā)現(xiàn)年齡、遺傳、營養(yǎng)失衡、表觀遺傳學(xué)、氧化應(yīng)激、補體激活和炎癥反應(yīng)等多種因素參與其發(fā)病。 近年來研究發(fā)現(xiàn)機體維生素D水平和DNA甲基化與AMD發(fā)病有一定關(guān)系。 以下將維生素D缺乏和DNA甲基化在AMD發(fā)病機制的作用進行簡要綜述。

年齡相關(guān)性黃斑變性； 維生素D缺乏； DNA甲基化

引用：張博，白潔，董麗，等.維生素D缺乏和DNA甲基化在年齡相關(guān)性黃斑變性中的研究現(xiàn)狀.國際眼科雜志2016;16(12):2225-2228

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，為黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)退行性改變，分為干性和濕性。世界60歲以上老年人中就有10%的人深受AMD損害視力的影響，約有2%～4%的65歲以上老年人患有晚期AMD，80歲以上比例上升到約10%～12%。大約1%～3%的60歲以上老年人患有新生血管性AMD，同時干性AMD所占比例是1%～2%[1-2]。現(xiàn)國際公認年齡、吸煙、飲食、體重指數(shù)、高血壓、黃斑長期慢性光損傷等是AMD致病高危因素。目前關(guān)于AMD發(fā)病發(fā)展的具體病因機制仍不確切，但是營養(yǎng)失衡方面的維生素D缺乏和相關(guān)基因的DNA甲基化在AMD發(fā)病機制的作用日益受到重視。

1維生素D

1.1維生素D概述 維生素D(VitD)是一種脂溶性維生素，也是一種類固醇衍生物，主要包括維生素D2和維生素D3。維生素D主要由人體皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇在特定波長紫外線(290～315nm)作用下合成，亦可由魚、蛋黃、菌菇類等食物中攝取。維生素D在人體內(nèi)需要經(jīng)過兩次羥基化形成活性代謝物，第一次在肝臟25-羥化酶作用下生成25-羥維生素D[25(OH)D]，第二次在腎臟1-a羥化酶作用生成1,25二羥維生素D[1,25(OH)2D]，即活性維生素D(或稱激素D)。25(OH)D是維生素D在人體內(nèi)的主要儲存方式，體現(xiàn)機體內(nèi)維生素D水平的較好血清學(xué)指標，1,25(OH)2D與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合，發(fā)揮廣泛并多重的生物學(xué)效應(yīng)。

1.2維生素D具備的生理功能

1.2.1維生素D具有抗炎的特性 活性維生素D能夠抑制輔助性T細胞和細胞毒性T細胞的增生， 同時減少炎性因子IL-2、IL-6、IL-8、IL-12的產(chǎn)生[3-7]。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)將老年小鼠給予6wk維生素D補充后，衰老過程明顯減緩， 且老年小鼠視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)水平降低，淀粉樣β蛋白聚積減少，視功能有一定程度的改善[6]。同樣Tang等[8]證實維生素D3可以通過抑制輔助性T 細胞17(T helper cell 17, Th17)免疫應(yīng)答來阻止實驗性自身免疫性葡萄膜炎小鼠的抗視網(wǎng)膜免疫反應(yīng)。

1.2.2維生素D具有抗新生血管特性 Albert等[9]應(yīng)用氧誘導(dǎo)的缺血性視網(wǎng)膜病變小鼠來評估維生素D3抗新生血管生成作用，實驗發(fā)現(xiàn)與對照組比，給予維生素D3喂養(yǎng)組小鼠的視網(wǎng)膜新生血管顯著減少，抑制效應(yīng)呈劑量依賴性。 這提示維生素D3是有效的新生血管抑制劑。 而濕性AMD晚期特征之一就是視網(wǎng)膜下或者脈絡(luò)膜新生血管生成。 VitD可以預(yù)防晚期濕性AMD，因為活性維生素D可以抑制能表達VDR的血管內(nèi)皮細胞大量增殖[10]，同時減少缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)表達，而HIF-1 能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的釋放[9,11]。 VEGF的釋放最終導(dǎo)致新生血管的生成。

1.2.3維生素D具有抗氧化應(yīng)激特性 視網(wǎng)膜是機體內(nèi)需氧量較高的組織，易受氧化損傷。 隨著年齡增長，RPE細胞內(nèi)存積大量脂褐素，其與氧發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生超氧負離子等物質(zhì)。 維生素D[12]可以通過抑制超氧陰離子自由基產(chǎn)生和誘導(dǎo)NO產(chǎn)生，來維持線粒體功能和細胞活力，使細胞免受氧化應(yīng)激損害。 活性維生素D在體外可通過誘導(dǎo)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)轉(zhuǎn)錄，提高G6PD酶活性和谷胱甘肽含量來清除細胞中的活性氧[13]。 在氧化應(yīng)激中, G6PD會被激活并催化生成NADPH, 以保持細胞內(nèi)氧化還原平衡， 保護細胞免受氧化應(yīng)激的損害。

1.3維生素D缺乏與AMD “國際骨質(zhì)疏松基金會”認為，25(OH)D≥30ng/mL為充足； 20～29ng/mL為不足；<20ng/mL為維生素D缺乏。 全球大約10億人存在維生素D不足水平現(xiàn)象， 且我國人群維生素D不足或缺乏現(xiàn)象也較為廣泛[14]。 VitD缺乏與一些系統(tǒng)性疾病有一定的相關(guān)性，如多發(fā)性硬化癥、肺結(jié)核[3、15]、糖尿病[16]、心腦血管疾病[17]等。 Millen等[18]針對參與年齡相關(guān)性眼病的類胡蘿卜素研究(Carotenoids in Age-Related Eye Disease Study，CAREDS)的913名絕經(jīng)期婦女檢測血清VitD含量，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏組AMD患病率較高。美國一項關(guān)于AMD環(huán)境風(fēng)險因素的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)同卵雙胞胎中處于早期AMD的有較高VitD攝入量[19]。 Itty等[20]針對216名非新生血管型AMD，146名濕性AMD以及100名健康人進行采血調(diào)查， 發(fā)現(xiàn)新生血管性AMD患者組25(OH)D水平最低， 且患有VitD不足及缺乏相對更多。 Annweiler等[21]應(yīng)用系統(tǒng)回顧和Meta分析方式探討兩者之間關(guān)系,發(fā)現(xiàn)高濃度25(OH)D可預(yù)防AMD發(fā)病發(fā)展，且當(dāng)25(OH)D濃度低于50nmol/L時，血清VitD濃度與晚期AMD密切相關(guān)，其OR值為2.18(95%CI:1.34～3.56)。Kim等[22]對17045名韓國40歲以上人進行橫斷面研究，結(jié)果顯示血清高濃度25羥維生素D與晚期AMD發(fā)病呈負關(guān)聯(lián)(OR：0.32;95%CI：0.12～0.81;P=0.018)，但與早期AMD患者及女性晚期AMD患者聯(lián)系不大。然而最近一些報道[23-24]卻否定AMD發(fā)病風(fēng)險與25(OH)D濃度的相關(guān)性，原因可能在于樣本人群差異，實驗設(shè)計不同，這說明未來需要更多研究，特別是縱向研究，來探討AMD與維生素D之間的相關(guān)性。

2維生素D與DNA甲基化

維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)和表觀遺傳改變之間存在相互作用的現(xiàn)象，特別是DNA甲基化。一方面，表觀遺傳調(diào)控在維生素D受體表達中起著關(guān)鍵作用，而這機制的失調(diào)會導(dǎo)致機體病理改變。另一方面VitD參與表觀遺傳調(diào)節(jié)過程。 活性維生素D具有抑制腫瘤細胞增生的功能。 而25-羥維生素D3-24-羥基化酶(CYP24A1)是使活性維生素D分解的關(guān)鍵酶。 Ramnath等[25]在肺腺癌細胞發(fā)現(xiàn)啟動子甲基化狀態(tài)與CYP24A1表達呈負相關(guān)，CYP24A1啟動子高甲基化引起的轉(zhuǎn)錄沉默有利于活性維生素D抗腫瘤細胞增殖的作用。而CYP24A1啟動子低甲基化會導(dǎo)致活性維生素D功能失效。在一項針對美國非裔人群的橫斷面和介入調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VitD缺乏與非裔美國人全基因低甲基化有關(guān)[26]。 同樣一項關(guān)于美國非裔青少年研究發(fā)現(xiàn)，嚴重的 VitD缺乏與白細胞DNA 甲基化改變密切相關(guān)[27]。這是因為維生素D 調(diào)節(jié)元件可以直接與DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶I 和3b 結(jié)合，進而改變DNA 甲基化狀態(tài)[28]。懷孕期間母體VitD缺乏會導(dǎo)致子代kba基因甲基化狀態(tài)改變，Ikba蛋白表達降低，導(dǎo)致機體存在持續(xù)炎癥反應(yīng)，最終子代呈現(xiàn)胰島素抵抗征象[29]。這說明母體懷孕期間的VitD缺乏可導(dǎo)致子代基因甲基化改變。然而最近一些報道[30-31]卻否定維生素D與DNA甲基化的相關(guān)性，原因可能在于樣本人群差異，這說明未來需要更多研究。

3 DNA甲基化

3.1 DNA甲基化概述 表觀遺傳學(xué)是指探究在基因組DNA序列不發(fā)生改變的條件下，環(huán)境改變導(dǎo)致可遺傳的表型發(fā)生變化為內(nèi)容的遺傳學(xué)研究新領(lǐng)域。 近年研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳機制可能在許多復(fù)雜的眼部疾病，如角膜炎、弱視、近視、白內(nèi)障、青光眼、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性、脈絡(luò)膜黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤以及年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)中發(fā)揮致病作用[32]。 DNA甲基化是表觀遺傳調(diào)控的主要方式，指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的催化下，在CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價鍵上結(jié)合一個甲基基團，形成5-甲基胞嘧啶。哺乳類動物視網(wǎng)膜存在3種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，其中人的視網(wǎng)膜RPE細胞表達DMNT1。 DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)，而去甲基化可以誘導(dǎo)基因激活[33]。

3.2 DNA甲基化與AMD 已有許多研究證實DNA 甲基化參與衰老、氧化應(yīng)激、炎癥等復(fù)雜的生命過程。 DNA甲基化是一種參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄與細胞分化的表觀遺傳機制[34-35]。 組織的甲基化狀態(tài)在疾病發(fā)病中處于重要地位。 全血DNA甲基化水平改變與基因轉(zhuǎn)錄活性及基因組不穩(wěn)定性增加有關(guān)， 這可能是誘發(fā)多種疾病(包括單基因和復(fù)雜型多因素疾病如某些類型腫瘤)發(fā)病的多個條件中起重要作用的一個環(huán)節(jié)[36-37]。雖然遺傳易感性在AMD發(fā)病發(fā)展起到一定程度的決定作用，但是Hutchinson等[38]對同卵雙胞胎的AMD相關(guān)風(fēng)險基因型與表型進行分析后發(fā)現(xiàn)， AMD的發(fā)病發(fā)展乃至最后的轉(zhuǎn)歸受表觀遺傳調(diào)控影響更大， 這提示表觀遺傳學(xué)在AMD諸多發(fā)病機制占有一定的地位。 然而DNA甲基化如何引起AMD發(fā)病的機制仍在研究中。

3.2.1 DNA甲基化與線粒體DNA 基因甲基化狀態(tài)和線粒體是相互關(guān)聯(lián)的。DNA甲基化與線粒體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)缺失或損傷可以引起表觀遺傳學(xué)改變。Xie等[39]發(fā)現(xiàn)mtDNA 含量減少可以誘導(dǎo)基因甲基化，數(shù)目恢復(fù)后則甲基化水平下降。 當(dāng)mtDNA發(fā)生變異時，細胞核DNA(nuclear DNA, nDNA)甲基化狀態(tài)受到一定程度影響。Atilano等[40]選取兩類人RPE細胞株(這些細胞株nDNA一致，但mtDNA為H單倍群或J單倍群)，比較分析這些細胞株總體甲基化水平差異和AMD相關(guān)4個風(fēng)險基因(CFH、EFPMP1、VEGFA和NFKB2)表達水平。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)J單倍群細胞株總體甲基化程度更高，且與未經(jīng)治療的H單倍群細胞株相比，未經(jīng)處理的J單倍群的4個基因表達水平較低，但當(dāng)經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療后，兩細胞株的4個基因表達水平卻相近。

mtDNA參與了AMD的發(fā)病過程。 RPE 細胞和感光細胞富含線粒體，其mtDNA的改變可以導(dǎo)致氧自由基增多，加重RPE及感光細胞損傷，最終導(dǎo)致AMD的發(fā)生。 mtDNA可誘導(dǎo)ARPE-19細胞產(chǎn)生炎性因子IL-6和IL-8，其與AMD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[41]。

3.2.2 DNA甲基化與GSTM1 和GSTM5 國內(nèi)外眾多實驗研究證實氧化應(yīng)激[42]在AMD發(fā)病發(fā)展起重要作用， 且該機制也發(fā)現(xiàn)受到表觀遺傳調(diào)控。Hunter等[43 ]借助Illumina 人類甲基化27 平臺，對AMD 和對照組的視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)、脈絡(luò)膜進行DNA 甲基化的區(qū)別檢測，結(jié)果顯示與年齡匹配健康組相比，AMD 患者組的GSTM1 和GSTM5啟動子區(qū)存在高甲基化改變， 同時發(fā)現(xiàn)RPE、脈絡(luò)膜以及神經(jīng)感覺層中的這兩種抗氧化酶表達水平明顯降低。 谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶對機體抵御活性氧的損害至關(guān)重要，而這些酶的表觀遺傳學(xué)改變可能會使AMD 患者視網(wǎng)膜對氧化應(yīng)激反應(yīng)的敏感性增加。

3.2.3 DNA甲基化與IL17RC AMD是慢性炎癥性疾病，局部炎癥反應(yīng)[44]參與玻璃膜疣的形成與AMD發(fā)病，其中炎癥因子IL-17參與其過程。 IL-17RC是IL-17受體復(fù)合物的一個重要亞基，與IL-17亞型特異性結(jié)合，激活炎癥下游的多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細胞因子等炎癥相關(guān)基因表達[45]。美國NIH的Wei等[46]發(fā)現(xiàn)AMD 患者的IL-17RC 基因啟動子CpG 區(qū)域存在DNA低甲基化改變，這在多個大樣本的AMD患者得到了同樣驗證。此外還發(fā)現(xiàn)AMD患者的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜中存在IL17rc蛋白質(zhì)和mRNA 高表達現(xiàn)象，同時外周血中IL17RC陽性單核細胞濃度增加，這揭示IL-17RC基因啟動子DNA低甲基化以及mRNA及蛋白高表達是AMD 患者獨特現(xiàn)象。同時這意味著甲基化模式與IL17rc表達可作為AMD診斷的標志物。

然而Oliver等[47]應(yīng)用Illumina人類甲基化450微球陣列技術(shù)， 在對AMD患者和年齡匹配對照組外周血進行IL-17RC 基因啟動子DNA甲基化區(qū)別檢測，并未發(fā)現(xiàn)兩組間甲基化區(qū)別現(xiàn)象，否定了IL17rc基因甲基化改變可以作為AMD診斷的標志物。 同樣，Pinna等[48]在對39例早期AMD患者，27例濕性AMD患者及132例健康者進行全血DNA甲基化檢測，發(fā)現(xiàn)患病組和對照組全血甲基化程度相近，并認為DNA甲基化不能作為AMD的標志物。

3.2.4 DNA甲基化與叢生蛋白 叢生蛋白是玻璃膜疣中主要蛋白質(zhì)成分之一，是一種多功能分泌蛋白,其啟動子包括一個CpG 甲基化作用區(qū)域[49]。叢生蛋白通過調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)抑制炎癥反應(yīng)，以及參與氧化應(yīng)激過程，使RPE細胞免受炎癥及氧化應(yīng)激的破壞。Suuronen 等[50]應(yīng)用DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，使RPE細胞DNA 去甲基化，發(fā)現(xiàn)叢生蛋白 mRNA 和蛋白質(zhì)表達顯著增加，同時其分泌也明顯增加，這提示叢生蛋白基因中CpG 島甲基化水平下降參與了AMD 發(fā)生。

綜上所述，AMD是多因素多病因多機制介導(dǎo)的慢性退行性疾病。 維生素D具有抗炎，抑制新生血管生成和抗氧化應(yīng)激的特征，說明維生素D具備的功能與AMD病理機制之間存在合理生物學(xué)聯(lián)系。 DNA甲基化狀態(tài)的改變可以影響相關(guān)炎癥因子及抗氧化酶的表達。 同時維生素D與DNA甲基化之間存在相互作用現(xiàn)象。這些提示維生素D缺乏和基因DNA甲基化在AMD發(fā)病中起重要作用，目前需要進一步研究明確維生素D缺乏和DNA甲基化在AMD發(fā)病中的作用及機制，以及維生素D缺乏、DNA甲基化和AMD發(fā)病發(fā)展中其他各種危險因素之間相互作用的機制，為進一步治療提供新的思路。

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Advances in vitamin D deficiency and DNA methylation in age-related macular degeneration

Bo Zhang, Jie Bai, Li Dong, Ping Liu, Yi Zheng

Foundation item:Post-doctoral Funding for Heilongjiang Province (No.LBH-Z15154)

The First Eye Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China

Yi Zheng. The First Eye Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China. yizhengkitty@163.com

?Age-related macular degeneration (AMD) is one of the main diseases in the world leading to vision loss in the elderly, and is a multi-factorial and multi-mechanism mediated chronic degenerative eye disease. The exact pathogenesis of AMD is still not clear, and many studies found that age, genetic factors, nutritional imbalance, epigenetics, oxidative stress, a variety of complement factors activation and inflammatory reaction were involved in the pathogenesis. Recent studies have found that vitamin D levels and DNA methylation were closely related to AMD. Thus, a simple generalization of vitamin D deficiency and DNA methylation in the pathogenesis of AMD were made.

age-related macular degeneration; vitamin D deficiency; DNA methylation

黑龍江省博士后資助經(jīng)費(No.LBH-Z15154)

(150001) 中國黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院眼科

張博，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，研究方向:眼底病。

鄭軼,博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向:眼底病.yizhengkitty@163.com

2016-08-18

2016-10-31

:Zhang B, Bai J, Dong L,etal. Advances in vitamin D deficiency and DNA methylation in age-related macular degeneration.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2225-2228

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.13

Received：2016-08-18 Accepted：2016-10-31