，， ，，

急性冠脈綜合征(ACS)是由于心肌缺血缺氧導(dǎo)致的心臟病，其發(fā)病率、死亡率、致殘率均較高，目前除藥物治療外，經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)發(fā)揮著重要的作用。有效的血運(yùn)重建/再灌注治療可部分或完全恢復(fù)存活心肌的功能。然而心肌缺血恢復(fù)血流后，其細(xì)胞代謝功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞反而加重心肌缺血再灌注損傷(IRI)。IRI發(fā)生在恢復(fù)灌注的最初幾分鐘內(nèi)，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、心肌收縮失調(diào)以及心肌細(xì)胞的壞死、凋亡[1]；同時PCI術(shù)會引起冠脈微血管栓塞及微血管功能改變[2]。因此聯(lián)合改善心肌微循環(huán)，恢復(fù)心肌細(xì)胞功能、保護(hù)血管內(nèi)皮的藥物治療，成為保證再灌注治療成功及減少心血管事件的必要措施與補(bǔ)充。

尼可地爾是ATP敏感的鉀通道(ATP-sensitive K+channel，KATP)開放劑。KATP通道開放劑能開放血管平滑肌上的KATP通道，舒張血管，而且對微血管的擴(kuò)張作用逐級增強(qiáng)。尼可地爾選擇性的作用于血管平滑肌細(xì)胞膜及心肌細(xì)胞線粒體膜的KATP通道，前者起到舒張微小冠狀動脈，增加心肌灌注的作用，后者參與心肌細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)維護(hù)線粒體功能，起到“藥物預(yù)適應(yīng)”的作用保護(hù)心肌。除此以外，尼可地爾還具有類硝酸酯作用，增加一氧化氮(NO)生成[3]。NO是一種與血管內(nèi)皮功能相關(guān)的重要分子，通過舒張血管，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及抑制血小板聚集發(fā)揮抗動脈粥樣硬化和抗血栓作用[4]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人口服尼可地爾2周后，組織型纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性明顯降低，表明尼可地爾通過改善纖溶功能可以降低冠狀動脈血栓形成的危險[5]。

目前國外關(guān)于尼可地爾用于介入治療中的研究結(jié)論不一致。有研究表明急性ST段抬高型心肌梗死病人行PCI治療，冠脈內(nèi)注射尼可地爾可減少無血流、慢血流和再灌注心律失常的發(fā)生，改善PCI中心肌灌注級別、TIMI血流和臨床預(yù)后[6]；另有研究表明冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾未能減少心肌壞死或心肌梗死的發(fā)生。目前國內(nèi)少見在PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾的研究報道[7]。本研究旨在通過PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾及術(shù)后序貫口服尼可地爾治療，以心肌損傷標(biāo)記物肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白(cTnI)反映PCI后心肌損傷程度， NO反映血管內(nèi)皮功能PAI-1評估心臟事件風(fēng)險。本研究觀察尼可地爾對擇期行PCI的ACS病人心肌保護(hù)作用及對近期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 根據(jù)我國2012年《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南》，入選2014年10月—2016年1月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科診斷為LACS，且擬行PCI術(shù)病人80例，隨機(jī)分為兩組，每組40例。兩組在年齡、性別、吸煙、家族史、高血壓、高血脂、糖尿病等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 感染，嚴(yán)重肝腎功能障礙，心功能Ⅳ級，血液病，惡性腫瘤，全身免疫性疾病，外周血管疾病，慢性腎臟病及合并肌肉骨骼疾病。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組予以β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷(波利維)、他汀類等基礎(chǔ)治療方案。尼可地爾組在此常規(guī)治療基礎(chǔ)上加尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司提供，每支12 mg)，在PCI術(shù)中冠脈內(nèi)注射尼可地爾6 mg～12 mg，術(shù)后繼續(xù)給予口服尼可地爾(商品名喜格邁，默克公司提供)5 mg，每日3次，服用4周。序貫口服尼可地爾治療。

1.3.2 檢測觀察指標(biāo) 通過穿刺橈動脈或股動脈，經(jīng)數(shù)字血管造影系統(tǒng)顯像，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進(jìn)行冠狀動脈造影(CAG)。對嚴(yán)重狹窄責(zé)任冠狀動脈行球囊擴(kuò)張和/或支架植入。尼可地爾組當(dāng)導(dǎo)引導(dǎo)絲通過狹窄病變或球囊擴(kuò)張后(支架植入前)，立即經(jīng)指引導(dǎo)管給予冠狀動脈內(nèi)注射實驗藥物。記錄支架植入后的TIMI血流分級、校正的TIMI幀數(shù)計數(shù)(cTFC)。經(jīng)指引導(dǎo)管進(jìn)行有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測，記錄給藥前、給藥后5 min及10 min時的心率、冠狀動脈收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)情況。PCI術(shù)前及PCI術(shù)后6 h、24 h測定心肌損傷標(biāo)志物 CK-MB和cTnI的水平。測定病人PCI術(shù)前及術(shù)后24 h、14 d的PAI-1及NO水平。對照組及尼可地爾組左主干病變均未行PCI治療，最終對照組34例行PCI，尼可地爾組33例行PCI。

常規(guī)化驗肝腎功能、血糖、血脂、血常規(guī)等。留取術(shù)前、術(shù)后(6 h、24 h、14 d)血標(biāo)本，并低溫冰箱保存，測定指標(biāo)：PAI-1(ElISA 法)、NO(硝酸還原法)、CK-MB，cTnI(化學(xué)發(fā)光法)，記錄(4～6)周內(nèi)心血管事件的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組介入治療情況 兩組病變血管部位、血流分級等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)行PCI術(shù)后，兩組術(shù)中球囊擴(kuò)張時間、支架數(shù)目、長度、平均直徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人介入治療情況分析

2.2 兩組病人PCI術(shù)后血流指標(biāo) PCI術(shù)后兩組最終造影TIMI3級血流獲得率、cTFC計數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。尼可地爾組給藥后5 min、10 min心率、冠狀動脈收縮壓、舒張壓與給藥前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

術(shù)后10 min基本恢復(fù)基線水平。尼可地爾組出現(xiàn)1例心動過緩，心率40次/min，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯持續(xù)(5～6) s。此病例發(fā)生于藥物注射在右冠狀動脈內(nèi)，且推注時間不足3 min，是否與給藥速度偏快后造成局部血藥濃度過高，抑制竇房結(jié)功能有關(guān)，值得探討。

表3 兩組病人PCI術(shù)后血流指標(biāo)

表4 尼可地爾組給藥前后生命體征指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組PCI術(shù)前后血清心肌酶譜及常規(guī)化驗指標(biāo)比較 PCI圍術(shù)期使用尼可地爾可提高血清NO水平，降低PAI-1水平，術(shù)后24 h、14 d均與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明尼可地爾可保護(hù)PCI術(shù)后血管內(nèi)皮功能，改善纖溶活性。PCI術(shù)后CK-MB及cTnI均較術(shù)前升高，證實PCI術(shù)中存在心肌損傷。尼可地爾組術(shù)后6 h CK-MB、TnI均低于對照組(P<0.05)，術(shù)后24 h兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表5。

表5 兩組病人PCI術(shù)前后血清心肌酶及常規(guī)化驗指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組近期發(fā)生心臟事件情況 ACS病人近期預(yù)后情況：在(4～6)周的觀察期間，尼可地爾組發(fā)生3例心臟事件，其中2例心絞痛，1例非致命性心力衰竭，事件發(fā)生率9.1%。對照組有6例發(fā)生心臟事件，其中4例心絞痛，1例非致命性心力衰竭，1例死亡，心臟事件發(fā)生率為17.6%。尼可地爾組明顯低于對照組(P=0.022)。心臟事件均發(fā)生于多支病變病人，提示多支病變病人經(jīng)介入治療可部分解決狹窄病變，但由于受累血管多，缺血程度重，缺血心肌多，預(yù)后不佳。

3 討 論

急性冠脈綜合征是冠心病的嚴(yán)重類型，發(fā)病率、死亡率均高，PCI術(shù)是治療冠狀動脈急性閉塞和減少再狹窄的有效方法，可改善嚴(yán)重心血管病病人的生活質(zhì)量和存活率。然而，心外膜血管恢復(fù)正常血流時仍有25%～30% 病人心肌未得到有效的再灌注，因而改善心肌微循環(huán)成為PCI成功的重要課題。

本研究結(jié)果顯示，于PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾，序貫口服尼可地爾治療可減少ACS病人近期不良心血管事件的發(fā)生，此外術(shù)中TIMI3級血流獲得率、cTFC減少與對照組均具有統(tǒng)計學(xué)意義。此獲益最可能的解釋是尼可地爾具有改善慢血流或無復(fù)流的作用。PCI術(shù)后無復(fù)流/慢血流發(fā)生率高達(dá)37%[8]，可能與微血管栓塞及微血管功能改變有關(guān)[2]。而尼可地爾可增加冠狀動脈血流，對于直徑<100 μm的小血管同樣有效[9]。尼可地爾可通過增加NO合成發(fā)揮擴(kuò)張微小冠狀動脈，改善微循環(huán)作用，并且使用尼可地爾后可有效保護(hù)血管內(nèi)皮，從而穩(wěn)定斑塊，延緩斑塊進(jìn)展，減低事件風(fēng)險。

尼可地爾是KATP通道開放劑。KATP通道開放劑具有減輕缺血再灌注損傷及減低缺血對心肌的損傷作用[10]。尼可地爾可能通過開放預(yù)適應(yīng)的終末效應(yīng)器線粒體ATP敏感(mitoKATP)通道使K+內(nèi)流，阻止缺血再灌注損傷；此外，尼可地爾還可開放血管平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感鉀(sKATP)通道使鉀外流，抑制細(xì)胞膜電壓依賴性Ca2+通道，減少肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，同時降低心肌纖維對Ca2+的敏感性，擴(kuò)張心臟阻力血管，降低微循環(huán)阻力，改善微循環(huán)供血，減少無復(fù)流/慢血流的發(fā)生率，減少不良心血管事件。早期研究顯示，即使冠狀動脈再灌注后，慢血流或無復(fù)流可能仍會持續(xù)存在數(shù)小時[11]，為盡量減少此現(xiàn)象的影響。本試驗于PCI術(shù)后繼續(xù)口服尼可地爾治療，可能為臨床獲益原因之一。

PAI-1是反映機(jī)體纖溶活性的主要指標(biāo)。國內(nèi)外許多研究證實，纖溶活性受損使冠心病病人易于形成冠脈內(nèi)血栓，血漿PAI-1水平增高可以促進(jìn)血栓形成和發(fā)展[12]。纖溶活性下降則冠狀動脈事件增高[13-14]。研究指出血漿中PAI-1活性在PCI術(shù)后即刻較術(shù)前有顯著增加，術(shù)后24 h增高更明顯[15]；另有研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1可能在PCI術(shù)后再狹窄的調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮重要作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)中、術(shù)后使用尼可地爾病人PAI-1水平明顯下降，此結(jié)果與國外研究相符[4]，說明尼可地爾有改善纖溶活性的作用，使用尼可地爾臨床獲益的機(jī)制可能還與降低PAI-1水平，改善血栓形成特性，減少PCI術(shù)后再狹窄幾率有關(guān)。

EPIC研究表明，PCI術(shù)后病人死亡率與心肌酶升高有關(guān)，心肌酶升高5倍，遠(yuǎn)期死亡率增加1倍以上[17]。有研究證實 PCI術(shù)后CK-MB升高與(3～4)月死亡風(fēng)險增加有關(guān)[18]。肌鈣蛋白是心肌壞死的標(biāo)志物，日本一項對穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術(shù)前靜脈內(nèi)彈丸式注射尼可地爾6 mg，并持續(xù)靜脈輸注24 h(6 mg/h)后使用血管內(nèi)超聲(IVUS)測定微循環(huán)抵抗指數(shù)(IMR)的研究證實，尼可地爾減少微循環(huán)障礙，而肌鈣蛋白水平明顯下降(0.21±0.13)ng/mL與(0.12±0.08)ng/mL[19]。尼可地爾組在PCI術(shù)后CK-MB、cTnI升高比例較對照組明顯降低，有統(tǒng)計學(xué)意義，顯示尼可地爾具有降低PCI術(shù)造成的心肌損傷程度，縮小心肌壞死面積，進(jìn)而保護(hù)左室功能，降低不良事件的發(fā)生作用。國外研究證實(4～12)mg尼可地爾冠脈內(nèi)注射均安全有效[20]，且多采用彈丸式注射法。因本研究為初次在冠狀動脈內(nèi)注射藥物，故采用勻速、(3～5)min給藥方法，給藥劑量(6～12) mg，基本安全可耐受。本研究中尼可地爾組1例右冠脈內(nèi)注射尼可地爾后出現(xiàn)心動過緩與Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，但確切機(jī)制不明。有報道指出ATP敏感的鉀通道開放劑克羅卡林可以使竇性心律下降，甚至造成心房停搏，在房室結(jié)標(biāo)本可延長房室傳導(dǎo)時間甚或?qū)е路渴覀鲗?dǎo)阻滯[21]，該機(jī)制是否同樣適用于尼可地爾尚需進(jìn)一步研究證實。

PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾及序貫口服尼可地爾治療，可改善心肌微循環(huán)，減輕心肌受損程度，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善纖溶功能，進(jìn)而發(fā)揮改善預(yù)后的作用。同時在冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾未見明顯不良反應(yīng)，對心率、血壓影響小，可改善PCI后急性冠脈綜合征病人的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

[1] 朱妙章,臧益民,賈敏江,等.心肌缺血預(yù)適應(yīng)及其機(jī)制[J].心功能雜志,1999,11(4):263-265.

[2] Camici PG,Grea F.Coronary microvascualr dysfunction[J].N Engl J Med,2007,356(8):830-840.

[3] Nagata K,Obata K,Odashima M,et al.Nicorandial inhibits oxidative stress-induced apoptosis in cardiacmyocytes through activation of mitochonadrial ATP-sensitive potassium channels and a nitrate-like effect[J].J Mol Cell Cardial,2003,35(12):1505-1512.

[4] Jonathan A.Role of endothelial dysfunction in coronary artery diseasa[J].Am J Cardial,1997,79(12B):2-9.

[5] Sakamoto T,Kaikita K,Miyamoto S,et al.Effects of nicorandil on endogenous fribrinolytic capacity in patients with coronary artery disease[J].Circ J,2004,68(3):232-235.

[6] Ishii H,Ichimiya S,Kanashiro M,et al.Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction[J].Criculation,2005,112:1284-1288.

[7] Kim SJ,Kim W,Woo JS,et al.Effect of myocardial protection of intracoronary adenosine and nicorandial injection in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial[J].Int J Cardiol,2011,158(1):88-92.

[8] Kawai Y,Hisamatsu K,Matsubara H,et al.Intravenous administration of nicorandil immediately before percutaneous coronary intervention can prevent slow coronary flow phenomenon[J].Eur Heart J,2009 ,30(7):765-772.

[9] Kenjiro A,Yan W,Kouichi S,et al.Vasodilatory effect of nicorandil on coronary arterial microvessels:its dependency on vessel size and the involvement of the ATP-sensitive potassium channnels[J].J Cardiovasc Pharmacol TM,1995,26(4):541-547.

[10] Auchampach JA,Maruyama M,Cavero I,et al.Pharmacological evidence for a roal of ATP-dependent potassium channels in myocardial stunning[J].Circulation,1992,86:311-319.

[11] Jeremy RW,Links JM,Becker LC.Progressive failure of coronary flow during reperfusion of myocaradial infarction:documentation of the no reflow phenomenon with positron emission tomography[J].J Am Coll Cardiol,1990,16(3):695-704.

[12] Ridker PM,Brown NJ,Vaughan DE,et al.Established and emerging plasma biomarkers in the prediction of first atherombotic events[J].Circlation,2004,109(1):6-19.

[13] Sinkovic A,Pogacar V.Risk stratification in patients with unstable angina and /or non-ST-elevation myocaradial infarction by troponin T and Plasminogen activator inhibitor-1[J].Thromb Res,2004,114(4):251-257.

[14] Collet JP,Montalescot G,Vicaut E,et al.Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality[J].Circulation,2003,108(4):391-394.

[15] 楊光遠(yuǎn),劉明遠(yuǎn),牟春平.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后纖溶功能變化與血小板膜糖蛋白Ⅰa基因多態(tài)性關(guān)系的探討[J].中華老年心腦血管病雜志,2006,8(8):545.

[16] Kamikura Y,Wada H,Yamada A,et al.Increased tissue factor pathway inhibitor in patients with acute myocaradial infarction[J].Am J Hematol,1997,55(4):183-187.

[17] Mark KH,Challapalli R,Eisenberg MJ,et al.Effect of Platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibition on distal embolization during percutaneous revascularization of aortocoronary saphenous vein raftsgrafls[J].Am J Cardial,1997,80(8):985-988.

[18] Ellis SG,Chew D,Chan A,et al.Deach following creatine kinase-MB elevation after coronary intervention identification of an early risk period:importance of creatine kinase-MB level,completeness of revascularization,ventricular function,and probable benefit of statin therapy[J].Circulation,2002,106(10):1205-1210.

[19] Atsushi H,Keizo Y,Eiki H,et al.Nicorandil prevents microvascular dysfunction resulting from PCI in paitients with stable anginapectoris:a randomised study[J].Euro Intervation,2014,9(9):1050-1056.

[20] Kato K.Haemodynamic and clinical effects of an intravenous potassium channel opener:a review[J].Eur Heart J,1993,14(suppl B):40-47.

[21] 張慶柱,耿金榮.鉀通道開放劑對心臟功能的影響[J].中國藥理學(xué)通報,1996,2(3):214-218.