(青島大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療科，山東 青島 266042)

肺癌在全球癌癥發(fā)病率中一直處于首位，小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌中非常重要的一種，與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)相比較，其對(duì)化療和放療的反應(yīng)更敏感、腫瘤倍增時(shí)間更快、腫瘤早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率更高[1]。局限期SCLC(LS-SCLC)，定義為局限于單側(cè)肺部的SCLC，包括局部淋巴結(jié)引流[2]?；熓侵委烻CLC的有效方法之一[3]。LS-SCLC另外一個(gè)特點(diǎn)就是它所有病灶都可以包含在1個(gè)放療野中[4]，因此，放療聯(lián)合化療已經(jīng)成為了LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]，包含每天1次放療方案和每天2次放療方案。每天2次放療方案比每天1次放療方案有更高的總體生存率(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及近期有效率[5]。有Meta分析指出，接受早期放療病人的OS要高于接受晚期放療的病人[6]。因此，每天2次放療聯(lián)合EP方案化療是現(xiàn)在推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。臨床上，每天2次的放療方案并沒(méi)有被普遍使用[1]，其主要原因也許與每天2次放療的高副反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)[8-9]。但現(xiàn)并無(wú)明顯證據(jù)證明每天2次放療與每天1次放療方案的副反應(yīng)發(fā)生率有區(qū)別。為評(píng)價(jià)兩種放療方案所引起的副反應(yīng)發(fā)生率，本研究對(duì)兩種放療方案所引起的副反應(yīng)發(fā)生率的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，從而為臨床放療方案的選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

兩名研究者分別在線(xiàn)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等。同時(shí)以Small Cell Lung Carcinoma、Radiotherapy、 Clinical Trial為檢索詞檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺腫瘤與放療、放化療與局限期檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)。最終將兩名研究者的檢索結(jié)果互相補(bǔ)充。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究保留了比較每天2次和每天1次兩種放療模式的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入的文獻(xiàn)必須同時(shí)具備以下條件：①研究設(shè)計(jì)必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②各研究中研究方法相似，并且對(duì)干預(yù)組和對(duì)照組有確切的說(shuō)明；③對(duì)病例判斷明確，納入病例為病理確診為SCLC的病人；④結(jié)局必須包含放射性食管炎、放射性肺炎等放療相關(guān)副反應(yīng)。排除條件：①重復(fù)的報(bào)告；②數(shù)據(jù)不完整，結(jié)局指標(biāo)不夠明確；③數(shù)據(jù)不能轉(zhuǎn)化為可合并的數(shù)據(jù)；④研究類(lèi)型不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。包含以上任意一條的研究都會(huì)被排除。

1.3 資料提取

由兩位研究者分別獨(dú)立閱讀檢索出的相關(guān)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，首先排除明顯不符合要求的文獻(xiàn)。未被排除的文獻(xiàn)，閱讀全文以確定是否納入研究。對(duì)兩位研究者有分歧不能確定是否納入研究的文獻(xiàn)，由第三位研究者評(píng)價(jià)是否納入。

1.4 研究指標(biāo)

研究指標(biāo)分為放射性食管炎和放射性肺炎。依據(jù)美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部國(guó)立衛(wèi)生研究院第4版常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，3級(jí)以上食管炎即伴有脫水或體質(zhì)量減輕的嚴(yán)重吞咽困難或吞咽痛，需要鼻胃管、靜脈輸液或營(yíng)養(yǎng)支持處理。3級(jí)肺炎即對(duì)麻醉性鎮(zhèn)咳藥無(wú)效的急性肺炎。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用Revman 5.3進(jìn)行Meta分析。以接受每天2次放療的病人為試驗(yàn)組，以接受每天1次放療的病人為對(duì)照組，應(yīng)用優(yōu)勢(shì)比(OR)，即試驗(yàn)組事件數(shù)的比值與對(duì)照組事件數(shù)的比值的比為研究對(duì)象的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，均以95%置信區(qū)間(CI)表示，當(dāng)雙側(cè)P<0.05時(shí)，認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)OR值等于1時(shí)，表示試驗(yàn)組與對(duì)照組副反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)；當(dāng)OR值大于1時(shí)，表示接受每天2次放療病人其放療相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率低于接受每天1次放療的病人；當(dāng)OR值小于1時(shí)，表示接受每天2次放療病人其放療相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生率高于接受每天1次放療的病人。采用二分類(lèi)變量隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)合并效應(yīng)量(加權(quán)合并，計(jì)算效應(yīng)尺度及95%CI)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)完成，當(dāng)I2<50%時(shí)表示異質(zhì)性可以接受。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢索文獻(xiàn)共486篇，其中PubMed 76篇，Cochrance Library 66篇，Web of Science 195篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)61篇，CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)88篇，文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件后，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余283篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要，篩除274篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文，篩除2篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)7篇[5，10-15]。見(jiàn)圖1。其中共納入研究1 595例病人，每天2次放療組807例病人，每天1次放療組788例病人。

2.2 納入研究的基本特征

共納入文獻(xiàn)7篇，其中有4篇英文文獻(xiàn)，3篇中文文獻(xiàn)。7篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有的研究均為放療聯(lián)合EP方案化療。見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

EP:Etoposide and Cisplatin；RT:Radiotherapy。

2.3 數(shù)據(jù)定量合成

2.3.1放射性食管炎 本篇Meta分析所納入的7篇文獻(xiàn)均提供了比較完整的副反應(yīng)資料，經(jīng)過(guò)Meta分析顯示，接受了每天2次放療的病人放射性食管炎的發(fā)生率要高于每天1次放療組病人的發(fā)生率(OR=0.59，95%CI=0.38～0.94)，I2=49%(圖2)，具有中等程度的異質(zhì)性。以研究中病人所在地域的不同，將此7篇文獻(xiàn)分為亞洲組、歐洲組和美洲組，并分別進(jìn)行了亞組分析，分析結(jié)果顯示，3個(gè)亞組中均不存在異質(zhì)性，所以考慮異質(zhì)性由不同地區(qū)研究間的差異所引起。

圖2 兩種放療方法治療LS-SCLC放射性食管炎發(fā)生率的森林圖

2.3.2放射性肺炎 7篇文獻(xiàn)均提供了放射性肺炎發(fā)生率的資料，Meta分析結(jié)果顯示，每天2次放療方案沒(méi)有增加LS-SCLC病人放射性肺炎的發(fā)生率(OR=0.79，95%CI=0.47～1.33)，I2=0%(圖3)。同時(shí)亞組分析顯示，各亞組中病人放射性肺炎的發(fā)生率同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 兩種放療方法治療LS-SCLC放射性肺炎發(fā)生率的森林圖

3 討 論

自從得出在LS-SCLC的治療中，化療聯(lián)合每天2次放療方案要優(yōu)于化療聯(lián)合每天1次放療方案以后，化療聯(lián)合每天2次放療方案一直是LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但每天2次放療方案并沒(méi)有被廣泛使用，究其原因，是因?yàn)槠漭^高的放療副反應(yīng)發(fā)生率。關(guān)于這兩種放療方式的副反應(yīng)發(fā)生率的比較，缺少明確具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究數(shù)據(jù)。因此，本研究綜合近些年來(lái)關(guān)于LS-SCLC兩種放療方式的隨機(jī)對(duì)照研究，摘取和放療相關(guān)的副反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，接受每天2次放療的病人，會(huì)出現(xiàn)更多的放射性食管炎。所納入的文獻(xiàn)均提示接受每天2次放療的病人具有更高的患放射性肺炎的趨勢(shì)，但本文研究后發(fā)現(xiàn)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在同步放化療的病人中，放射性副反應(yīng)是一個(gè)非常嚴(yán)重的問(wèn)題，急性放射性食管炎可能導(dǎo)致病人必須住院處理、放療中斷等問(wèn)題，嚴(yán)重時(shí)甚至需要給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持[16]。放射性肺炎也是胸部放療常見(jiàn)的副反應(yīng)之一，放射性肺炎可在胸部放療1～3個(gè)月后發(fā)生，而且可能在放療后3～6個(gè)月發(fā)生肺纖維化[17]。因此，在LS-SCLC的治療中，放療副反應(yīng)也是需要十分重視的一點(diǎn)，這直接關(guān)系到病人是否能完成治療和病人的生存質(zhì)量。

本研究，只對(duì)兩種放療方案所產(chǎn)生放射性副反應(yīng)進(jìn)行了分析。在放射性食管炎的發(fā)生率上，每天2次放療組的發(fā)生率要高于每天1次放療組，本結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這對(duì)LS-SCLC病人具體治療方案的選擇，具有參考意義。

同時(shí)我們還在7組不同的數(shù)據(jù)之間發(fā)現(xiàn)了一定的異質(zhì)性，通過(guò)異質(zhì)性分析，我們發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性主要來(lái)源于不同人種之間。我們所納入的數(shù)據(jù)包含了亞洲、歐洲和美洲3個(gè)地區(qū)，當(dāng)我們以不同的地區(qū)研究為亞組進(jìn)行了亞組分析后，發(fā)現(xiàn)各亞組間的異質(zhì)性有所降低，這提示我們，在對(duì)于不同地區(qū)病人的治療中，病人對(duì)放療的反應(yīng)具有差異性，這也提示我們?cè)诮窈蟮闹委熤?，?yīng)用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)考慮亞組人種的特性，個(gè)體化處理。

如今在惡性腫瘤的規(guī)范化治療中，避免過(guò)度治療和保證病人的生活質(zhì)量已經(jīng)成為十分重要的一方面，本研究通過(guò)對(duì)近些年有關(guān)LS-SCLC不同放療模式所可能產(chǎn)生的副反應(yīng)的研究，可以作為病人放療模式的選擇作為參考，以達(dá)到最好的療效與病人所能接受的副反應(yīng)之間的平衡。

然而本研究并未對(duì)兩組病人的生存率做進(jìn)一步分析，因此還需要進(jìn)一步分析兩組病人生存率情況，同時(shí)，由于本研究所納入的7篇文獻(xiàn)時(shí)間跨度較大，同時(shí)涉及多個(gè)地域不同治療中心的差異，其所使用的放療設(shè)備不盡相同，本研究可能會(huì)因?yàn)橐陨显虍a(chǎn)生一定誤差，下一步應(yīng)更加完善研究，解決以上問(wèn)題，才能得出更加可靠的結(jié)論，為L(zhǎng)S-SCLC病人治療方式的選擇提供更可靠的依據(jù)。

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