(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 內(nèi)分泌科； 2 輸血科)

青少年的成人起病型糖尿病(MODY)是一種單基因異質(zhì)性疾病，主要由于胰島β細(xì)胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌缺陷所導(dǎo)致。迄今為止已有14種MODY亞型(MODY1～MODY14)的致病基因被發(fā)現(xiàn)，MODY1型為轉(zhuǎn)錄因子HNF4α基因突變所致。本研究針對MODY1基因型，對其部分成員進行臨床分析及基因檢測?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 臨床資料

先證者(Ⅱ-2)：男，29歲，確診糖尿病5年，酮癥起病，既往體健。查體：身高約180 cm，體質(zhì)量75 kg，BMI 23.15 kg/m2。輔助檢查：空腹胰島素45.94 pmol/L，餐后1 h胰島素394.30 pmol/L，餐后2 h胰島素187.10 pmol/L；空腹C肽0.36 nmol/L，餐后的1 h C肽為1.43 nmol/L，餐后2 h C肽為0.49 nmol/L；肝腎功、血脂未見異常；抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)、抗酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)、抗谷氨脫羧酶抗體(GADA)均為陰性；腹部超聲、胸部CT檢查未見異常。發(fā)病初每天應(yīng)用甘精胰島素8 U聯(lián)合阿卡波糖150 mg、二甲雙胍1500 mg治療2周，后每天規(guī)律性服用羅格列酮片4mg至今，空腹血糖6～7 mmol/L，餐后2 h血糖7～9 mmol/L。

家系調(diào)查：①先證者母親(I-2)：58歲女性，45歲診斷為糖尿病，身高170 cm，體質(zhì)量76 kg，BMI 26.30 kg/m2，當(dāng)時空腹血糖10 mmol/L，每天應(yīng)用甘精胰島素18 U，空腹血糖4～9 mmol/L，餐后2 h血糖未測；輔助檢查：空腹胰島素150.25 pmol/L，餐后的1 h胰島素145.93 pmol/L，餐后2 h胰島素402.12 pmol/L；空腹C肽0.21 nmol/L，餐后1 h C肽0.26 nmol/L，餐后的2 h C肽1.89 nmol/L；ICA、IA-2A、GADA均為陰性。②先證者姐姐(II-3)：33歲女性，25歲被確診為糖尿病，當(dāng)時空腹血糖16 mmol/L，身高164 cm，體質(zhì)量約58 kg，BMI 21.56 kg/m2；輔助檢查：空腹胰島素52.87 pmol/L，餐后1 h胰島素187.20 pmol/L，餐后2 h胰島素236.55 pmol/L；空腹C肽0.25 nmol/L，餐后1 h C肽0.60 nmol/L，餐后2 h C肽1.30 nmol/L；ICA、IA-2A、GADA均為陰性。曾每天應(yīng)用二甲雙胍1500 mg、阿卡波糖150 mg治療，監(jiān)測空腹血糖5～8 mmol/L，餐后血糖8～10 mmol/L，妊娠后規(guī)律應(yīng)用諾和靈30R早12 U、晚12 U，皮下注射，空腹血糖6 mmol/L，餐后血糖未測；病人目前處于哺乳期，暫未選擇口服藥物控制血糖。③先證者父親(I-1)：59歲男性，1年前查體發(fā)現(xiàn)高糖血癥，空腹血糖8 mmol/L，餐后10 mmol/L，身高167 cm，體質(zhì)量72.5 kg，BMI 25.99 kg/m2；輔助檢查：空腹胰島素43.46 pmol/L，餐后1 h胰島素157.91 pmol/L，餐后2 h胰島素342.49 pmol/L；空腹C肽0.57 nmol/L，餐后的1 h C肽0.92 nmol/L，餐后2 h C肽2.53 nmol/L；ICA、IA-2A、GADA均為陰性；未系統(tǒng)治療(圖1)。先證者爺爺、奶奶、外公、外婆已故，具體死因不詳。

圖1 MODY1家系圖

基因檢測結(jié)果：突變篩查先用二代測序?qū)?3個候選基因進行外顯子捕獲測序，13個候選基因為：HNF4A、GCK、HNF1A、PDX1、HNF1B、NEUROD1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11，然后再用一代測序進行驗證，發(fā)現(xiàn)此家系突變?yōu)椋篐NF4A(參考序列：NM175914)c.885-894delGAGCTTGGAG；p.Ser296Thrfs*31，外顯子8框移突變、雜合突變(圖2)，框移結(jié)果使氨基酸編碼提前終止，目前未有該突變致病報道，但根據(jù)此突變使氨基酸編碼提前結(jié)束，其影響蛋白功能的可能性很高，可以認(rèn)為是這個家系的致病基因，符合MODY1基因突變。此突變所導(dǎo)致的氨基酸序列改變，與MODY3最常見的突變Pro291insC相同，而Pro291insC先前已做過功能學(xué)研究，會影響胰島素的分泌[1-3]，因此本實驗未再進行蛋白檢測。該家系先證者及其姐姐、母親均攜帶此突變基因，父親未檢測到該突變。

2 討 論

HNF4α基因定位于人20號染色體長臂(20q)，全長大約30 000 bp[4-6]，主要在肝臟、腎臟、胰腺及消化道上皮中表達，通過對靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，參與胰島β細(xì)胞和肝臟的發(fā)育、分化和維持正常功能，調(diào)控胰島素分泌，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[7-11]。該家系2代中糖尿病病人有4人，其中先證者為25歲之前發(fā)病，無肥胖，胰島功能差但未完全衰竭，治療上不依賴胰島素，規(guī)律應(yīng)用胰島素增敏劑血糖控制良好，胰島相關(guān)抗體陰性，結(jié)合基因檢測結(jié)果，符合MODY診斷標(biāo)準(zhǔn)。先證者母親發(fā)病年齡相對較晚，并不完全符合MODY臨床特點，考慮環(huán)境因素在遺傳易感性基礎(chǔ)上，對糖尿病的發(fā)生與病程進展有重要影響，但其基因檢測結(jié)果為雜合突變，符合MODY基因診斷，先證者母親依從性較差，習(xí)慣應(yīng)用胰島素治療，未定期門診隨診，暫未遵醫(yī)囑選擇磺脲類或其他降糖藥物治療。此外，先證者父親58歲發(fā)現(xiàn)高糖血癥，起病年齡較晚，體型偏胖，胰島相關(guān)抗體陰性，基因檢測結(jié)果未見突變，考慮為2型糖尿病，該家系為MODY與2型糖尿病混合共存家系。

圖2箭頭所示先證者、先證者母親及姐姐均攜帶HNF4α突變基因

近年發(fā)現(xiàn)，MODY病人并不完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)更趨于多樣化。一般認(rèn)為MODY病人對磺脲類藥物治療敏感，該家系先證者姐姐及母親均應(yīng)用胰島素控制血糖，未來建議二者選擇口服降糖藥物替代胰島素治療，將繼續(xù)隨訪二者治療效果變化。對于MODY的治療，尚沒有明確的指南規(guī)范，普遍認(rèn)為對磺脲類藥物敏感，臨床工作中可按照病人實際情況，嘗試選擇二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、DDP-IV抑制劑及SGLT-2抑制劑等。

MODY家系雖少見，但并非罕見。針對25歲之前發(fā)病的非肥胖人群，尤其是有糖尿病家族史的病人，在臨床工作中需要特別關(guān)注。這些病人起病年齡較小，容易被誤診為不典型的2型糖尿病或1型糖尿病。臨床醫(yī)師在診治過程中，需要分析其家系成員的臨床特征，并完善必要的基因檢測。

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