(青島大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科，山東 青島 266003)

肝細胞癌(HCC)發(fā)病率高，位居我國癌癥病人死亡原因的第2位[1]。研究表明，復發(fā)是HCC導致死亡的主要因素，HCC肝切除術(shù)后5年復發(fā)率高達50%～70%[2-3]。復發(fā)性HCC的治療包括挽救性肝移植、再次肝切除、射頻消融(RFA)、肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)及服靶向藥物治療等[4-6]。RFA作為一種微創(chuàng)治療手段，是復發(fā)性HCC局部治療的重要手段之一，多項研究表明其治療效果與肝切除類似[7-8]。同時RFA具有減少非腫瘤相關(guān)死亡、降低并發(fā)癥發(fā)生率和縮短住院時間等優(yōu)點[9]。隨著腹腔鏡技術(shù)、超聲技術(shù)與CT技術(shù)的發(fā)展，RFA更加廣泛地應用于HCC的治療，尤其是肝臟儲備功能較差和腫瘤復發(fā)的病人。有研究表明，復發(fā)性HCC行RFA治療后完全消融率超過90%，5年生存率為18.0%～51.0%，其預后與復發(fā)腫瘤大小、數(shù)目、血清甲胎蛋白(AFP)水平等多項因素有關(guān)[10-12]。目前有關(guān)復發(fā)性HCC行RFA治療預后的研究相對較少，本研究通過回顧性分析一組HCC根治性肝切除術(shù)后復發(fā)行RFA治療病人的資料，探討影響復發(fā)性HCC病人RFA治療后總體生存的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年7月-2015年8月在我院因復發(fā)性HCC接受RFA治療、且滿足納入標準的病人72例，其中男58例，女14例；年齡30～77歲，平均(59.2±9.6)歲。納入標準：病理診斷為HCC或有典型的影像學表現(xiàn)；首次確診后實施根治性肝切除術(shù)；復發(fā)行RFA治療前除經(jīng)TACE外未接受其他腫瘤相關(guān)治療；無肉眼血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移；Child-Pugh A或B級；隨訪資料完整。排除標準：失訪者；復發(fā)時行RFA治療合并手術(shù)切除者。

1.2 方法

采用Kaplan-Meier法對可能影響復發(fā)性HCC病人RFA后總體生存的消融時因素如年齡、性別、乙肝病毒(HBV)相關(guān)HCC病人是否抗病毒治療、單發(fā)最大腫瘤直徑、病灶數(shù)、是否有肝炎病毒感染、復發(fā)時TNM分期、甲胎蛋白(AFP)、C反應蛋白(CRP)、血清白蛋白(ALB)、血清總膽紅素(TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血小板(PLT)、是否伴門靜脈高壓癥、肝硬化、Child-Pugh分級、首次肝切除至復發(fā)時間，以及首次HCC肝切除時是否為解剖性肝切除、肝切除范圍、手術(shù)切緣、AFP、CRP、主瘤直徑、病灶數(shù)目、有無微脈管癌栓、組織學分化等行單因素分析，并采用Log-rank法進行差異性檢驗，將P<0.05的單因素引入Cox回歸模型行多因素分析，確定不同預后因素對病人累積生存率的影響。以P<0.05為差異有顯著性。

1.3 隨訪

入選病人均定期隨訪，隨訪內(nèi)容包括AFP水平、肝功能水平及腹部超聲、CT或MRI檢查等，術(shù)后前3個月每月復查1次，以后每3個月復查1次。懷疑新病灶或轉(zhuǎn)移灶時，行增強CT或增強MRI檢查確診。RFA治療后HCC再進展的時間依據(jù)影像學診斷時間。隨訪日期截止2017年8月31日或病人死亡時。

2 結(jié) 果

2.1 生存分析結(jié)果

本組病人中位隨訪時間28.6個月(4.4～76.6個月)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，全組病人1、2和5年累積生存率分別為91.6%、78.1%和63.4%。單因素分析結(jié)果表明，HBV相關(guān)HCC病人未行抗病毒治療、伴門靜脈高壓癥和首次肝切除至復發(fā)時間≤6.0個月是復發(fā)性HCC病人RFA治療后生存差的影響因素(2=3.968～11.752，P<0.05)。見表1。首次HCC肝切除時血清中AFP>20 μg/L、CRP>5 mg/L是復發(fā)性HCC病人RFA治療后生存較差的影響因素(2=4.026、5.403，P<0.05)。見表2。多因素分析結(jié)果表明，HBV相關(guān)HCC病人未行抗病毒治療是復發(fā)性HCC病人RFA治療后生存差的獨立危險因素(RR=4.673，P<0.05)。

3 討 論

復發(fā)性HCC治療模式的選擇較為困難，主要是依據(jù)對病人的全面評估而定。對單發(fā)小病灶或散在多發(fā)小病灶、無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移時，除挽救性肝移植和再次切除術(shù)外，RFA是可選擇的治療模式之一[13-16]。有報道顯示，復發(fā)性小肝癌RFA治療的預后與肝切除術(shù)無明顯差異，在腫瘤直徑<2 cm的復發(fā)性HCC中，RFA與再次肝切除治療具有相似療效，兩組的總生存率和無瘤生存率無顯著性差異[7]。本研究結(jié)果顯示，復發(fā)性HCC病人RFA后5年生存率63.4%，多因素分析結(jié)果表明HBV相關(guān)HCC病人未行抗病毒治療是影響復發(fā)性HCC病人行RFA治療后長期生存的獨立危險因素。

HCC的發(fā)生發(fā)展與慢性肝炎病毒感染密切相關(guān)[17]，在中國，人群主要是HBV感染。以往文獻報道顯示，我國HCC病人中有HBV感染背景者約達80%[18-19]，多數(shù)研究表明，HBV相關(guān)HCC病人給予核苷類藥物抗HBV治療能改善肝切除術(shù)后的預后，提高病人術(shù)后的總體生存率[20-22]。KAO等[23]報道，HBV相關(guān)HCC病人行RFA治療后未進行抗病毒治療是影響病人總生存期的獨立危險因素之一。張凱等[24]報道，抗病毒治療可有效抑制病毒復制，改善肝功能，減少腫瘤的復發(fā)，延長生存時間，提高生活質(zhì)量，從而顯著改善病人的預后。我們以往的研究表明，HBV相關(guān)HCC病人首次R0切除術(shù)后抗病毒治療可以顯著改善術(shù)前ALT水平較高病人的無瘤生存率，HBV相關(guān)HCC病人首次R0切除術(shù)后積極行抗病毒治療能取得更好的預后[25]。因此，對于HBV相關(guān)的HCC病人，積極的抗病毒治療有助于獲得更好的生存受益[26]。

表1 復發(fā)性HCC病人RFA治療后生存的影響因素

表2 復發(fā)性HCC病人首次肝切除時生存的影響因素

核苷類藥物能夠抑制HBV DNA的復制，早期國內(nèi)外常用的核苷類藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋，后來替比夫定、替諾福韋酯也應用于臨床[27-28]。國內(nèi)指南中將上述5種藥物均定為一線藥物，需根據(jù)多學科會診意見給予抗HBV病毒治療[29]。本研究中，本組病人未服用核苷類藥物的原因：一是病人感染HBV時間較早，核苷類藥物治療前5年尚未普及，未行治療；二是病人HBV DNA拷貝數(shù)低和(或)血清ALT水平不高，未達到相關(guān)指南的要求而未行核苷類藥物治療[23]。如本組中20例病人HBeAg陽性，HBV DNA<20×106U/L，7例HBeAg 陰性，HBV DNA<20×105U/L。在童永喜等[30]的相關(guān)研究中，85例HCC病人均合并HBV感染，其中10例因血清HBV DNA<10×105U/L，病人肝功能持續(xù)正?；蜉p微異常，未行核苷類藥物治療。

綜上所述，在復發(fā)性HCC的治療中，除挽救性肝移植和肝切除術(shù)之外，RFA亦是有效的治療方式之一，與再次肝切除的療效相當，尤其是對肝功能差、不能耐受再次肝切除手術(shù)的病人。HBV相關(guān)HCC病人未行抗病毒治療是影響復發(fā)性HCC病人RFA治療后生存的獨立危險因素。HBV相關(guān)HCC病人應根據(jù)多學科會診意見給予抗HBV病毒藥物治療。

本研究是一項回顧性研究，為單中心研究，研究結(jié)果必然存在一定程度的偏倚，還需多中心大樣本的研究來進一步驗證。

[參考文獻]

[1] CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.

[2] LIN H, VAN DEN ESSCHERT J, LIU C, et al. Systematic review of hepatocellular adenoma in China and other regions[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011,26(1):28-35.

[3] RAHBARI N N, MEHRABI A, MOLLBERG N M, et al. Hepatocellular carcinoma: Current management and perspectives for the future[J]. Ann Surg, 2011,253(3):453-469.

[4] JOLIAT G R, ALLEMANN P, LABGAA I, et al. Treatment and outcomes of recurrent hepatocellular carcinomas[J]. Langenbecks Arch Surg, 2017,402(5):737-744.

[5] TABRIZIAN P, JIBARA G, SHRAGER B, et al. Recurrence of hepatocellular cancer after resection: Patterns, treatments, and prognosis[J]. Ann Surg, 2015,261(5):947-955.

[6] YAMASHITA Y, YOSHIDA Y, KURIHARA T, et al. Surgical results for recurrent hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy: Repeat hepatectomy versus salvage living donor liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2015, 21(7):961-968.

[7] SONG K D, LIM H K, RHIM H, et al. Repeated hepatic resection versus radiofrequency ablation for recurrent hepatocellular carcinoma after hepatic resection: A propensity score matching study[J]. Radiology, 2015,275(2):599-608.

[8] ERRIDGE S, PUCHER P H, MARKAR S R, et al. Meta-analysis of determinants of survival following treatment of recurrent hepatocellular carcinoma[J]. Br J Surg, 2017,104(11):1433-1442.

[9] CHEN S, PENG Z, XIAO H, et al. Combined radiofrequency ablation and ethanol injection versus repeat hepatectomy for elderly patients with recurrent hepatocellular carcinoma after initial hepatic surgery[J]. Int J Hyperthermia, 2017,16:1-9.

[10] LU M D, YIN X Y, XIE X Y, et al. Percutaneous thermal ablation for recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J]. Br J Surg, 2005,92(11):1393-1398.

[11] CHOI D, LIM H K, RHIM H, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy: Long-term results and prognostic factors[J]. Ann Surg Oncol, 2007,14(8):2319-2329.

[12] LEE D H, LEE J M, LEE J Y, et al. Radiofrequency ablation for intrahepatic recurrent hepatocellular carcinoma: long-term results and prognostic factors in 168 patients with cirrhosis[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2014,37(3):705-715.

[13] NAULT J C, SUTTER O, NAHON P, et al. Percutaneous treatment of hepatocellular carcinoma: state of the art and innovations[J]. J Hepatol, 2018,68(4):783-797.

[14] PARK E K, KIM H J, KIM C Y, et al. A comparison between surgical resection and radiofrequency ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Treat Res, 2014,87(2):72-80.

[15] XU Q, KOBAYASHI S, XUN Y, et al. Comparison of hepatic resection and radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma: A meta-analysis of 16,103 patients[J]. Sci Rep, 2014,4:7252.

[16] MITTAL S, ELSERAG H B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma: consider the population[J]. J Clin Gastroenterol, 2013,47(Suppl):S2-6.

[17] JIN Y, ZHOU L, LIANG Z Y, et al. Clinicopathologic and prognostic significance of carboxyl terminus of hsp70-interacting protein in HBV-related hepatocellular carcinoma[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015,16(9):3709-3713.

[18] NGUYEN V T, LAW M G, DORE G J. Hepatitis B-related hepatocellular carcinoma: epidemiological characteristics and disease burden[J]. J Viral Hepat, 2009, 16(7):453-463.

[19] WANG F S, FAN J G, ZHANG Z, et al. The global burden of liver disease: The major impact of China[J]. Hepatology, 2014,60(6):2099-2108.

[20] WONG J W, WONG G H, TSOI K F, et al. Meta-analysis: the efficacy of anti-viral therapy in prevention of recurrence after curative treatment of chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011,33(10):1104-1112.

[21] SU C W, CHIOU Y W, TSAI Y H, et al. The influence of hepatitis B viral load and pre-S deletion mutations on postope-rative recurrence of hepatocellular carcinoma and the tertiary preventive effects by anti-viral therapy[J]. PLoS One, 2017, 8(6):e66457.

[22] LI B, CHEN A, DU X L, et al. Influence of antiviral therapy on survival of patients with hepatitis B-associated hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization[J]. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 2017,16(8):1997-2005.

[23] KAO W Y, CHIOU Y Y, HUNG H H, et al. Younger hepatocellular carcinoma patients have better prognosis after percutaneous radiofrequency ablation therapy[J]. J Clin Gastroenterol, 2012,46(1):62-70.

[24] 張凱,劉小靜,藺淑梅. 乙型肝炎病毒相關(guān)肝細胞癌抗病毒治療的作用及對預后的影響[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2015,35(6):495-498.

[25] YANG Y T, WANG Z S, WU L Q. Preoperative levels of se-rum alanine aminotransferase conducive to predicting recurrence of HBV-related hepatocellular carcinoma after R0 resection[J]. Int J Clin Exp Med, 2016, 9(1):120-130.

[26] PANTANO NDE P, PAIVA B S, HUI D, et al. Validation of the modified glasgow prognostic score in advanced cancer patients receiving palliative care[J]. J Pain Symptom Manage, 2016,51(2):270-277.

[27] 中華醫(yī)學會肝病學分會中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版), 2011,5(1):79-100.

[28] 周偉平,尹磊,吳孟超. 抗病毒治療在 HBV 相關(guān)肝癌綜合治療中的作用[J]. 實用肝臟病雜志, 2015,18(2):115-117.

[29] 王貴強,王福生,成軍,等. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志:電子版, 2015,9(5):570-589.

[30] 童永喜,項波,潘克女,等. 乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者血清低拷貝HBV DNA檢測的臨床分析[J]. 中華全科醫(yī)學, 2016,14(4):549-551.