(青島大學(xué)附屬醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)中心，山東 青島 266003)

肝細(xì)胞肝癌(HCC)是我國最常見的實(shí)體惡性腫瘤之一，由于其發(fā)病隱匿，確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期，失去根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)作為不可手術(shù)切除HCC的首選治療方案[1]，臨床療效已獲得廣泛認(rèn)可，但其遠(yuǎn)期療效并不理想。索拉非尼作為一種口服多激酶的抑制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖及阻斷腫瘤血管生成的雙重效果[2-3]。大量臨床研究已初步證實(shí)TACE與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用可以獲得極好的協(xié)調(diào)互補(bǔ)效果。本研究對55例中晚期HCC病人采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療，觀察分析其臨床療效，通過分層對比分析影響聯(lián)合治療臨床因素。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年7月-2018年1月在我院接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療的中晚期HCC病人55例，男54例，女1例；年齡39～81歲，平均58.8歲。其中B期28例，C期27例，合并有血管侵犯23例，合并有肝外轉(zhuǎn)移13例(11例肺轉(zhuǎn)移、2例骨轉(zhuǎn)移)，合并有慢性肝炎49例，22例為肝臟單發(fā)腫瘤，共計(jì)聯(lián)合微波消融治療14例、聯(lián)合125I放射性粒子植入治療7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)2017版HCC規(guī)范化診治專家共識(shí)，經(jīng)影像學(xué)檢查、或病理檢查診斷為HCC；②無法接受根治性外科治療；③肝功能Child-Pugh分級A或者B級；④至少有1個(gè)可測量病灶；⑤ECOG評分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用索拉非尼時(shí)間<3個(gè)月；②預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；③因無法耐受不良反應(yīng)或其他原因停服索拉非尼超過1個(gè)月；④其他TACE治療禁忌證。

1.2 治療方法

TACE治療：采用改良式Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈建立通路，應(yīng)用肝管行腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈造影，明確病灶位置、供血?jiǎng)用}、血管瘺、瘤栓等，隨后應(yīng)用2.7F微導(dǎo)管超選擇性插管至腫瘤靶動(dòng)脈內(nèi)，進(jìn)行適量動(dòng)脈化療栓塞?；熕幬锓桨福哼寥岜刃?0～50 mg，奧沙利鉑100 mg，超液化碘油10～20 mL，必要時(shí)應(yīng)用栓塞微球栓塞末梢小動(dòng)脈。術(shù)后給予積極保肝、水化、利尿等對癥治療。術(shù)后3 d復(fù)查血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝腎功能變化，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查腹部CT或MR檢查明確肝臟病灶活性變化。TACE治療間隔時(shí)間根據(jù)影像學(xué)結(jié)果決定。索拉非尼治療：首次TACE治療后3周開始服用索拉非尼定義為同步治療，2次及以上TACE治療后開始口服索拉非尼定義為序貫治療。本研究同步治療病人21例，序貫治療病人24例。服用劑量索拉非尼400 mg，每日2次，根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整頻率和劑量。TACE治療期間停藥3～5 d，副反應(yīng)較重難以耐受者半量口服(每次400 mg，每日1次)或暫停服藥，停藥不超過1個(gè)月，副反應(yīng)癥狀緩解后恢復(fù)全量或半量服藥。索拉非尼服用至病變進(jìn)展或病人死亡，累計(jì)服藥時(shí)間不少于3個(gè)月。

1.3 隨訪

病人服用索拉非尼開始隨訪至死亡或至2018年1月31日，每4～6周記錄病人肝腎功能、甲胎蛋白水平、以及腹部CT或MR檢查，采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)腫瘤局部控制療效。觀察服用索拉非尼不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)采用美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)3.0版，記錄嚴(yán)重不良反應(yīng)情況?？傮w生存時(shí)間(OS)，定義為聯(lián)合治療至病人死亡或隨訪結(jié)束。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)定義為聯(lián)合治療至影像學(xué)明確疾病出現(xiàn)進(jìn)展。分別對B期、C期病人進(jìn)行分層分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，行Kaplan-Meier法對生存率及生存時(shí)間曲線進(jìn)行分析，采用Log-Rank檢驗(yàn)分析不同因素對TTP、OS的影響，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存期及存活率

本組55例病人截至2018年1月死亡34例，存活病人21例，mOS為17.4個(gè)月，522 d(95%CI=391～700 d)，1年累積生存率為69.09%，2年的累積生存率為36.36%。其中B期病人存活10例，B期mOS為25.4個(gè)月，763 d(95%CI=700～929 d)，1年的累積生存率為96.42%，2年的累積生存率為53.57%。C期尚存活11例，C期mOS為10.2個(gè)月，305 d(95%CI=227～376 d)，1年累積生存率為40.7%，2年累積生存率為18.5%。

2.2 mTTP統(tǒng)計(jì)

本組55例病人mTTP為9個(gè)月，270 d(95%CI=218～315 d)，其中B期病人mTTP為10.5個(gè)月，315 d(95%CI=270～465 d)，C期mTTP為7.4個(gè)月，223 d(95%CI=105～270 d)。Kaplan-Meier法分析治療前有無血管侵犯病人的mOS、mTTP差異具有顯著性(χ2=20.771、8.291，P<0.05)。圖1、2。肝炎背景、病灶數(shù)目、肝外轉(zhuǎn)移、序貫或同步聯(lián)合治療、有無其他治療等因素的mTTP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。針對多次TACE治療無法達(dá)到完全栓塞的病灶(圖3A、B)，在聯(lián)合索拉非尼的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體病情適當(dāng)聯(lián)合微波消融(圖3C)、放射性粒子植入等其他介入治療方法可有效提高肝臟腫瘤的局部控制率，部分病例可獲得局部長期CR效果(圖3D)。

2.3 不良反應(yīng)

本研究病人服用索拉非尼后不良反應(yīng)發(fā)生率為9.0%，主要為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、高血壓，多為1～2級反應(yīng)，對癥治療后癥狀多可耐受。發(fā)生4級反應(yīng)并停藥2例(3.6%)，1例為頑固性腹瀉停藥后好轉(zhuǎn)；1例為服藥40 d出后現(xiàn)肝衰竭，立即停止服用索拉非尼，接受保肝、血漿置換等治療后逐漸好轉(zhuǎn)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌手術(shù)切除率較低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，大多數(shù)病人只能接受非手術(shù)治療。近年來，TACE已成為不可切除肝惡性腫瘤的基礎(chǔ)治療方法，2017版衛(wèi)計(jì)委肝癌診療規(guī)范將TACE列為作為不可手術(shù)切除HCC的首選治療方案。TACE治療可有效控制局部腫瘤生長、明顯延長病人生存時(shí)間[4]。中晚期HCC往往需要多周期TACE治療方能達(dá)到較好的局部控制效果[5]。但受到多種因素限制，TACE遠(yuǎn)期有效率較差，疾病進(jìn)展率高，TACE耐受率逐漸升高[6]。分析原因包括：TACE術(shù)后VEGF過度表達(dá)；多次栓塞后動(dòng)脈閉塞；側(cè)支循環(huán)形成影響栓塞劑沉積；多次栓塞、反復(fù)損害肝功能，肝硬化程度加重，無法耐受手術(shù)；肝內(nèi)病灶爆發(fā)性生長、彌漫性改變，難以達(dá)到完全栓塞等。其中TACE治療后局部缺血、低氧促進(jìn)了VEGF的活化，殘存的腫瘤細(xì)胞VEGF高表達(dá)，刺激新的腫瘤血管的生成，是影響TACE遠(yuǎn)期效果的重要因素[7]。有研究證實(shí)應(yīng)用抗血管生成治療藥物聯(lián)合TACE治療HCC可降低腫瘤血管密度、減小腫瘤體積、延長生存時(shí)間[8]。

圖1 Kaplan-Meier法繪制有無血管侵犯OS曲線

圖2 Kaplan-Meier法繪制有無血管侵犯TTP曲線

A：病人，男，39歲，臨床及影像檢查診斷為HCC，先后行4次TACE，首次TACE后1周開始聯(lián)合口服索拉非尼，TACE術(shù)后肝內(nèi)病灶大部分碘化油沉積良好，部分邊緣區(qū)域碘化油沉積欠佳；B：肝臟增強(qiáng)MR檢查示病灶周邊強(qiáng)化結(jié)節(jié)，提示腫瘤周邊仍有活性壁結(jié)節(jié)(箭頭所示)；C：后聯(lián)合CT引導(dǎo)微波消融治療，多針多角度穿刺，針對活性壁結(jié)節(jié)進(jìn)行局部微波消融滅活；D：消融術(shù)后1月增強(qiáng)MR檢查肝臟腫瘤完全滅活，局部獲得CR療效(持續(xù)12個(gè)月)。

圖3雙介入聯(lián)合索拉菲尼治療巨塊型HCC

索拉非尼作為一種多激酶受體抑制劑，其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻斷腫瘤血管生成兩方面[9]。索拉非尼通過阻斷Raf信號通路等，發(fā)揮抗腫瘤生長及抗血管生成作用，從而延緩肝臟腫瘤進(jìn)展。多項(xiàng)國際性臨床試驗(yàn)均表明索拉非尼可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低、延長晚期HCC病人mOS以及mTTP時(shí)間[1,10]。我國多項(xiàng)治療指南和規(guī)范亦明確指出索拉非尼可以作為延長晚期HCC病人生存期的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于不可手術(shù)切除的中晚期肝癌病人，索拉非尼全身治療聯(lián)合TACE局部治療成為近年來的研究熱點(diǎn)。索拉非尼通過抑制VEGF水平[11]，進(jìn)而抑制HCC新生血管和微血管的生成，對TACE術(shù)后VEGF高表達(dá)發(fā)揮極高的抑制作用，二者從治療機(jī)制上具有協(xié)同作用。國內(nèi)外近期的初步研究證明，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC病人，安全性好，可明顯地延長病人的總體生存時(shí)間[12-15]。SPACE(索拉非尼同步聯(lián)合TACE治療中期HCC的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究)研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組mTTP為5.6個(gè)月(169 d)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低20.3%[16]。SANSONNO等[17]研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼mTTP為9.2個(gè)月，明顯優(yōu)于較單純TACE的4.9個(gè)月，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可明顯降低對于多結(jié)節(jié)病灶進(jìn)展的發(fā)生。國內(nèi)姚雪松等[18]應(yīng)用TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除HCC病人50例顯示，mTTP為7個(gè)月(210 d)。孫向陽等[19]研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可手術(shù)切除的HCC mOS為12.5個(gè)月，mTTP為8個(gè)月。本研究所得結(jié)果中mOS及mTTP數(shù)據(jù)均高于同期國內(nèi)外研究報(bào)道數(shù)據(jù)，分析原因與索拉非尼的早期同步聯(lián)合治療、其他介入治療方法(微波消融、放射性粒子植入等)的聯(lián)合應(yīng)用密切相關(guān)。TACE聯(lián)合微波消融、放射性粒子植入等其他介入治療方法可有效提高肝臟腫瘤的局部控制率，本研究共有14例病人獲得局部長期CR效果。但本組數(shù)據(jù)應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，其他介入治療、TACE與索拉非尼同步聯(lián)合均未獲得陽性差異結(jié)果，可能與樣本量過小、大部分多介入聯(lián)合治療病人為近期就診病人、總體病程時(shí)間尚短等原因有關(guān)，進(jìn)一步長期隨訪分析后可能獲得更明顯的效果。

對于可能影響聯(lián)合療效的各種因素，國內(nèi)外研究者已進(jìn)行了多方位的探討，性別、Child-Pugh分級、BCLC分期、病灶數(shù)目、有無肝外轉(zhuǎn)移、有無血管侵犯、是否合并肝炎背景、是否抗病毒治療、AFP值變化等諸多因素均可能影響治療效果[12,18-20]。不同研究所得結(jié)果大相徑庭，樣本量大小、單(多)中心數(shù)據(jù)來源、單因素所占比例等因素均可影響研究結(jié)果。本組研究為單中心收集TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC 55例，分別對肝炎背景、病灶數(shù)目、肝外轉(zhuǎn)移、序貫或同步聯(lián)合治療、有無血管侵犯、有無其他治療等因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有無血管侵犯為影響療效的獨(dú)立預(yù)測因素。

索拉非尼常見的不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)不良反應(yīng)和皮膚型不良反應(yīng)，有研究預(yù)測出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)和腹瀉，往往提示索拉非尼治療有效。有研究報(bào)道索拉非尼治療的不良反應(yīng)的發(fā)生率為80%，由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥的比例高達(dá)38%，分析原因與其入組病人均為晚期的病人密切相關(guān)[3]。PAWLIK等[21]研究結(jié)果顯示，索拉非尼聯(lián)合藥物洗脫微球動(dòng)脈化療栓塞治療HCC最常見的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)、乏力、厭食、肝功能異常等，且通過對癥治療后不良反應(yīng)可逐漸控制。本組病人累計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率為89%，多為1～2級反應(yīng)，最多的是手足皮疹、腹瀉、高血壓、乏力等，給予對癥藥物治療后可逐漸緩解或耐受。1例病人出現(xiàn)不可耐受的嚴(yán)重腹瀉，藥物減量后仍無法緩解，后停止服藥；1例病人服藥40 d后出現(xiàn)肝功能明顯異常、皮膚黏膜黃染等肝衰竭表現(xiàn)，立即給予停藥，入院接受積極保肝、退黃、血漿置換等治療后逐漸好轉(zhuǎn)，后停止服用索拉非尼。本組病人不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，但全組mOS及mTTP高于同期文獻(xiàn)報(bào)道，具體不良反應(yīng)與臨床療效的關(guān)系有待進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了索拉非尼聯(lián)合TACE治療中晚期HCC的安全性及有效性，通過研究證實(shí)，有無血管侵犯為影響聯(lián)合療效的獨(dú)立因素。針對不同病人的具體病情，TACE治療早期聯(lián)合索拉非尼以及微波消融、放射性粒子等其他局部介入治療可有效延長疾病OS及TTP。但本研究為單中心研究，研究樣本數(shù)相對較少，對于影響療效的因素尚有待進(jìn)一步分層、對照研究。

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