，

克-雅病(Creutzfeldt-Jakob病，CJD)是常見(jiàn)的人傳染性海綿狀腦病(tranmissible spongiform encaphalopathies，TSE)，又稱(chēng)人朊蛋白病，最早由Creutzfeldt于1920年和Jakob于1921年報(bào)道。其主要的病理性改變?yōu)殡玫鞍赘腥疽鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)生變性，具有傳染性、致死性，是成人快速進(jìn)展性癡呆(rapidly progressive dementia，RPD)的常見(jiàn)原因[1-2]。本病85%以上為散發(fā)性[3]，10%～16%為遺傳性，極少數(shù)為醫(yī)源性及瘋牛病密切相關(guān)的變異型[4-5]。早前認(rèn)為其發(fā)病率很低，但隨著近年歐美國(guó)家瘋牛病的流行，以及對(duì)CJD知識(shí)的宣傳普及，臨床醫(yī)師對(duì)CJD的知曉率大大增加，加之醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段的改進(jìn)，尤其頭顱MRI DWI的影像檢測(cè)極大地提高了本病的早期診斷率。現(xiàn)對(duì)收治的1例CJD病病人的診治過(guò)程進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資 料

病人，男性， 57歲。主因“頭暈伴步態(tài)不穩(wěn)4周，視物模糊伴精神異常2周”于2015年 11月5日入住我院。 病人在4周前，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，似踩棉花，不伴惡心、嘔吐，無(wú)耳癥，伴步態(tài)不穩(wěn)。遂就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，行頭顱CT檢查未見(jiàn)明顯異常(見(jiàn)圖1)，給予對(duì)癥治療3 d癥狀未見(jiàn)緩解。后轉(zhuǎn)入某三級(jí)甲等醫(yī)院，行腦電圖檢查提示輕度異常。經(jīng)顱多普勒超聲檢查，診斷為腦動(dòng)脈硬化、椎基底動(dòng)脈供血不足。給予改善循環(huán)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療，癥狀未見(jiàn)緩解。近2周出現(xiàn)視物模糊伴精神異常，為明確診斷遂轉(zhuǎn)入我科。病人自發(fā)病以來(lái)，精神狀態(tài)差，記憶力明顯下降，逐漸出現(xiàn)生活不能自理，進(jìn)食差。

圖1 頭顱CT未見(jiàn)明顯異常

既往史及個(gè)人史：既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病史，無(wú)疫區(qū)居住史。吸煙10支/天；少量飲酒20余年。半年前有進(jìn)食病死羊肉史。家族史：無(wú)特殊家族史。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏75次/min，左側(cè)血壓：130/75 mmHg，右側(cè)血壓135/72 mmHg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，意識(shí)清楚，查體部分合作，精神恍惚，言語(yǔ)較流利，認(rèn)知力下降，定向力下降明顯。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑0.25 cm，光反射靈敏，雙眼球各向活動(dòng)自如，無(wú)眼震，雙眼視力下降，眼前1 m數(shù)指模糊，雙側(cè)額紋及唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，四肢肌力、肌張力正常，腱反射正常。雙上肢淺感覺(jué)對(duì)稱(chēng)存在(++)，雙下肢深感覺(jué)減退，下肢跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，直線(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，閉目難立征陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性，病理征未引出。

入院輔助檢查：腰椎穿刺壓力120 mmHg，腦脊液化驗(yàn)常規(guī)：無(wú)色透明，潘氏試驗(yàn)(+)、紅細(xì)胞74×106/L，白細(xì)胞4×106/L。血常規(guī)：白細(xì)胞16×109/L，中性粒細(xì)胞：93.2%，尿酮體(+)，尿蛋白(+-)，同型半胱氨酸(HCY)：23.8 Umol/L。紅細(xì)胞沉降率：28 mm/h。血乳酸：2 mmol/L。甲狀腺功能、血糖、血脂、肝腎功能、生化電解質(zhì)、心肌酶、風(fēng)濕系列未見(jiàn)異常。胸片、心電圖、腹部彩超正常 。

眼科檢查：雙眼底正常紅色，雙視盤(pán)大小、形態(tài)、色澤邊界正常，網(wǎng)膜動(dòng)靜脈未見(jiàn)異常。

病人入院后第3天，精神癥狀較重，煩躁不認(rèn)識(shí)人，坐臥不寧，大聲喊叫，夜間胡言亂語(yǔ)伴有幻覺(jué)，視物模糊加重僅有光感，四肢肌張力增高，有不自主抖動(dòng)及肌陣攣發(fā)作。體溫：37.5 ℃，給予抗生素和激素治療2 d～3 d內(nèi)視物模糊及步態(tài)不穩(wěn)有所好轉(zhuǎn)，但3 d后病情繼續(xù)惡化，煩躁明顯，不能下地行走，言語(yǔ)混亂，幻覺(jué)(視覺(jué))明顯加重，四肢肌張力明顯增高，并出現(xiàn)持續(xù)性肌陣攣發(fā)作，完全不能進(jìn)食需鼻飼。檢查頭顱MRI DWI示：雙側(cè)額葉、扣帶回、顳葉、頂葉、枕葉可見(jiàn)大腦皮質(zhì)廣泛帶狀高信號(hào)(見(jiàn)圖2)。MRA：未見(jiàn)異常。頸動(dòng)脈彩超：無(wú)名動(dòng)脈、右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈起始部斑塊形成，雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜局限性增厚。腦電圖：廣泛異常腦電圖，慢波背景無(wú)節(jié)律，各導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)陣發(fā)性低中波幅，周期性尖慢復(fù)合波(PSWCs)并伴有間歇性典型“三相波”發(fā)放。腰椎穿刺檢查：壓力90 mmH2O，常規(guī)：無(wú)色透明，細(xì)胞總數(shù)：102×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106/L， 腦脊液病理報(bào)告：送檢所制涂片，鏡下見(jiàn)多量紅細(xì)胞，個(gè)別粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。生化：腦脊液總蛋白23 mg/dL，葡萄糖62.28 mg/dL，氯117 mmol/L。腦脊液病毒抗體系列檢測(cè)：陰性。血和腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列：陰性。腦脊液墨汁染色未見(jiàn)到隱球菌，抗酸染色無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。

入院第10天，病人處于無(wú)動(dòng)緘默狀態(tài)，四肢肌張力明顯增高，刺激后有肌陣攣樣發(fā)作，雙下肢病理征陽(yáng)性。復(fù)查頭顱MRI示(見(jiàn)圖3)：頭顱MRI DWI：雙側(cè)大腦皮層、右側(cè)基底節(jié)區(qū)彌漫性異常信號(hào)、皮層高信號(hào)呈“花邊袖帶征”，較前次MRI腦皮層萎縮明顯。經(jīng)家屬同意采集5 mL血和腦脊液進(jìn)行CJD基因檢測(cè)。血RPNP基因序列分析：①與標(biāo)準(zhǔn)序列比對(duì)序列未出現(xiàn)突變(標(biāo)準(zhǔn)序列號(hào)NCBI：MM-183079)；②129位氨基酸多態(tài)性為M/M型；③219位氨基酸多態(tài)性為E/E型。腦脊液14-3-3蛋白(檢測(cè)方法：vestern blot)陽(yáng)性?？紤]診斷為散發(fā)型Creutzfeldt-Jakob病。

治療經(jīng)過(guò)：給予對(duì)癥補(bǔ)液營(yíng)養(yǎng)支持治療，病人病情繼續(xù)惡化，住院20 d，家屬要求自動(dòng)離院?；卦L(fǎng)病人于出院后半月死亡。

A B C D
A為雙側(cè)額葉；B為顳葉；C為頂葉；D為枕葉

圖2 DWI表現(xiàn)可見(jiàn)大腦皮質(zhì)廣泛帶狀高信號(hào)

雙側(cè)大腦皮層、右側(cè)基底節(jié)區(qū)彌漫性異常信號(hào)、皮層高信號(hào)呈“花邊袖帶征”，較前次MRI腦皮層萎縮明顯。

圖3頭顱MRI

2 討 論

CJD早期癥狀與腦部受累范圍與病情發(fā)展速度有關(guān)，主要累及皮層額顳葉，可表現(xiàn)為注意力不集中，易疲勞，“抑郁樣”表現(xiàn)，記憶力下降，情緒不穩(wěn)定，易激動(dòng)發(fā)怒。早期癥狀與影像檢查多不典型，病人往往就診于精神科，以“抑郁癥”給予診治。該病人智力下降明顯，入院首先需排除以下幾種疾?。孩賅ernicke腦病，是一種因維生素B1缺乏引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝性腦病。本病臨床多表現(xiàn)為精神癥狀、共濟(jì)失調(diào)，典型病例會(huì)出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙，可與CJD鑒別。Wernicke腦病病人往往有大量飲酒史，或者有慢性消耗性疾病，有胃腸道手術(shù)史等誘發(fā)因素，精神刺激或合并感染、節(jié)食等均會(huì)誘發(fā)Wernicke腦病加重，如治療不及時(shí)會(huì)出現(xiàn)Wernicke-Korsakoff綜合征，甚至死亡?；?yàn)全血硫胺素濃度、紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮醇酶活性測(cè)定有助于鑒別。②橋本腦病(Hashimoto’s encephalopathy，HE)，此病以進(jìn)展性癡呆和精神異常為表現(xiàn)，有時(shí)出現(xiàn)局灶性卒中樣發(fā)作，部分病人出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和癇性發(fā)作。文獻(xiàn)報(bào)道HE臨床表現(xiàn)類(lèi)似CJD，HE化驗(yàn)血清甲狀腺相關(guān)抗體升高，甲狀腺功能可正?；虍惓6]。腦電圖常常表現(xiàn)為全腦廣泛彌漫性慢波，三相波罕見(jiàn)。HE對(duì)激素敏感，早期診斷用藥效果好。③CO中毒遲發(fā)腦病，該病人病前無(wú)明確CO接觸史，且EEG亦不支持該病。該病人病情進(jìn)展較快，從發(fā)病到死亡，共2月余，其主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、言語(yǔ)行為障礙、肌陣攣發(fā)作。有文獻(xiàn)報(bào)道在CJD病情進(jìn)展中期，2/3病人出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作；晚期出現(xiàn)全面癡呆，無(wú)動(dòng)緘默或去皮層狀態(tài)[7]。本例病人入院時(shí)病情已進(jìn)入中晚期，相對(duì)臨床特點(diǎn)比較典型，DWI和腦電圖檢查結(jié)果均提示有異常表現(xiàn)，診斷并不困難。但對(duì)于不典型CJD或早期病人，如何及時(shí)診斷存在一定困難。CJD目前無(wú)任何有效治療方案，且具有特殊傳染性、高致死性特點(diǎn)，早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，盡早隔離有非常積極意義。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，MRI DWI較腦電圖和腦脊液化驗(yàn)更有特點(diǎn)，MR擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)和MR液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)有助于CJD的早期診斷[8]。DWI能夠更好地顯示CJD病人腦內(nèi)的異常改變，大腦皮層“綢帶狀”異常增高信號(hào)及基底節(jié)區(qū)尾狀核、紋狀體和丘腦后內(nèi)側(cè)等高信號(hào)，具有一定的特征性。DWI往往先于腦電圖和腦脊液化驗(yàn)呈現(xiàn)異常，早期DWI高信號(hào)可以不對(duì)稱(chēng)，隨病情發(fā)展趨于對(duì)稱(chēng)。近年來(lái)國(guó)外報(bào)道DWI異常高信號(hào)在CJD診斷中的特異性為93.8%，敏感性為92.3%～100%，疾病后期MR FLAIR序列也出現(xiàn)高信號(hào)，但不如DWI高信號(hào)明顯，目前DWI已作為診斷CJD最重要的檢查[9-13]。

EEG的周期性尖慢復(fù)合波(PSWCs)是診斷CJD的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，EEG檢查經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便易于操作，便于動(dòng)態(tài)床旁觀察等優(yōu)越性是其他檢查不可替代的，該病患EEG檢查提示廣泛慢波背景，動(dòng)態(tài)觀察EEG異常明顯加重與臨床病情及影像學(xué)變化相吻合[14-15]，有利于疾病動(dòng)態(tài)判斷。疾病初期EEG節(jié)律慢化，中期彌漫性對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)或局灶性的尖慢復(fù)合波、PSWCs、雙相波、三相波；疾病的晚期，PSWCs可消失，腦電圖波形低平或α樣波。該病人在住院期間進(jìn)行多次腦電圖檢查，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，在疾病的中晚期出現(xiàn)典型的三相波，后期腦波低波幅慢波化，與MRI提示腦皮質(zhì)出現(xiàn)明顯萎縮相一致。

腦脊液14-3-3蛋白陽(yáng)性對(duì)于診斷CJD有非常重要的意義。Zerr等[16]研究發(fā)現(xiàn)CSF14-3-3對(duì)CJD敏感性為94%，特異性為84%，但國(guó)內(nèi)報(bào)道陽(yáng)性率不高，為23.2%～33.3%，陽(yáng)性率低的原因是否與病程變化有關(guān)系尚不明確，需要?jiǎng)討B(tài)檢測(cè)[17-18]。本例病人一次CSF14-3-3檢查呈陽(yáng)性，為臨床診斷CJD提供了較充分的證據(jù)。但CJD的最終確診必須依靠病人腦組織活檢發(fā)現(xiàn)海綿狀態(tài)和 PrPsc。

目前針對(duì)CJD的治療尚無(wú)有效治療手段，早期診斷對(duì)于預(yù)防CJD進(jìn)一步傳播有重要的意義。通過(guò)對(duì)本例CJD的診斷有如下幾點(diǎn)體會(huì)：CJD早期癥狀往往不典型，腦電圖無(wú)特異性；DWI高信號(hào)隨病情進(jìn)展，范圍擴(kuò)大，結(jié)合腦電圖演變?cè)黾恿嗽\斷的準(zhǔn)確率。當(dāng)然有條件盡可能做CSF14-3-3蛋白檢測(cè)，陰性不能除外，需動(dòng)態(tài)檢測(cè)，最好能開(kāi)展腦組織活檢，以最終確定診斷。

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