岳淵淵 甘繼宏

【摘要】作為當(dāng)今時代人類健康的一大威脅，冠心病明顯影響著廣大人群的生活質(zhì)量乃至壽命，我們可以通過控制其危險因素以改善其發(fā)病率及死亡率，其中經(jīng)典傳統(tǒng)危險因素是家族史、年齡、性別（尤其是男性及絕經(jīng)女性）、高血壓、高血糖、肥胖、高血脂等，但仍有很大一部分患者是以非傳統(tǒng)危險因素相伴隨為特征，其中包括血尿酸、同型半胱氨酸、膽紅素、脂蛋白a、高密度脂蛋白膽固醇酯、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A、血小板平均體積、血漿纖維蛋白、尿微量白蛋白、幽門螺旋桿菌、非對稱性二甲基精氨酸、脂聯(lián)素等指標(biāo)的異常表現(xiàn)，其中有值得借鑒之處，同樣不乏爭論。本文針對冠心病非傳統(tǒng)危險因素方面的最新進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】冠心??；非傳統(tǒng)危險因素

【中圖分類號】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.8..04

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦侨祟惤】档囊淮笸{，在我國其發(fā)病率及死亡率均在逐年上升。冠心病通常是由多種危險因素共同或相互作用下發(fā)病，而不是任何單一危險因素的極端異常所致。若從動脈粥樣硬化病變開始不加干預(yù)，在家族史、年齡、性別（尤其是男性及絕經(jīng)女性）、高血壓、高血糖、肥胖、高血脂等經(jīng)典傳統(tǒng)危險因素影響下，出現(xiàn)血管隱匿病變，再到出現(xiàn)功能障礙，到發(fā)病后才就診確診為冠心病等心腦血管疾病。秉承“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的原則，預(yù)防工作便顯得尤為重要，除了控制以上經(jīng)典危險因素外，仍有很大一部分患者是以非傳統(tǒng)危險因素相伴隨為特征，其中包括血尿酸、同型半胱氨酸、膽紅素、脂蛋白a、高密度脂蛋白膽固醇酯、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A、血小板平均體積、血漿纖維蛋白、尿微量白蛋白、幽門螺旋桿菌、非對稱性二甲基精氨酸、脂聯(lián)素等[1]指標(biāo)異常表現(xiàn)，他們同樣有使冠心病發(fā)病或加重的風(fēng)險。故在此就該類非傳統(tǒng)危險因素的最新進展進行綜述。

1 血尿酸

有關(guān)血尿酸與冠心病關(guān)系的研究由來已久，理論上尿酸可通過形成尿酸鹽結(jié)晶直接損傷血管壁內(nèi)皮、促進血小板黏附以形成血栓、致動脈粥樣硬化、增加胰島素抵抗等相關(guān)途徑直接或間接影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，其中高尿酸血癥與高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征和腎臟疾病密切相關(guān)[1]，所有這些同樣可導(dǎo)致冠心病和全因死亡率增加。最近一項薈萃分析表明[2]，血漿尿酸水平每增加1 mg/dl，冠心病和全因死亡的整體風(fēng)險將分別增加20%和9%，故高尿酸血癥與冠心病及全因死亡率相關(guān)，其中女性較男性全因死亡率更高。von Lueder[3]等人通過研究血尿酸水平與臨床預(yù)后之間的關(guān)系，認(rèn)為量化血尿酸水平可以改善急性心梗患者合并左心室收縮功能不全和/或心力衰竭的臨床危險分層。另有研究表明，大劑量別嘌呤醇治療可延長運動期胸痛，改善穩(wěn)定型心絞痛患者內(nèi)皮功能障礙[4]，降低心血管事件的風(fēng)險和死亡率[5]。但在過去的幾十年里，仍有相關(guān)的研究提供了關(guān)于以上結(jié)論相矛盾的證據(jù)，這可能與人群差異、樣本量、隨訪時間等因素有關(guān)。因此，高尿酸血癥是否是可作為一項冠心病的獨立的危險因素或死亡原因尚不明確，對高尿酸水平進行干預(yù)在冠心病方面的臨床獲益仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

2 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

1969年Mc Cully第一次提出高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocystinemia，HHcy）與動脈粥樣硬化的病理進展有關(guān)，其機制可能是Hcy有影響凝血蛋白、增強凝血活性及改變血小板功能、修飾低密度脂蛋白分子、刺激平滑肌細(xì)胞增殖等的作用，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起心血管事件。至今多項臨床研究證實HHcy是缺血性心臟病、中風(fēng)和外周血管疾病等動脈粥樣硬化性疾病的獨立危險因素[6]，其中大多為發(fā)達(dá)國家健康人群為主，進行回顧性研究居多。而基于我國人群的一項前瞻性研究認(rèn)為[7]，高血壓合并HHcy并不明顯增加冠心病風(fēng)險。如此相悖結(jié)論可能與人種、基因、研究方式等有關(guān)。另有最新一項薈萃分析[8]表明，血漿Hcy水平在中度升高的狀態(tài)下對冠心病幾乎沒有影響，故在健康人群中，Hcy水平在預(yù)測未來心臟事件的能力方面尚不能完全定論。

3 膽紅素（bilirubin，BIL）

BIL是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，延緩動脈粥樣硬化的進展，一定程度上受基因影響。一項研究[9]顯示，血清總膽紅素（TBIL）水平可獨立預(yù)測接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者的心臟不良事件發(fā)生，但死亡率無關(guān)。國內(nèi)一項前瞻性研究表明[10]，直接膽紅素（DBIL）與冠心病發(fā)病風(fēng)險的增加呈獨立負(fù)性相關(guān)，但總膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）與之呈U型關(guān)系，保持TBIL在正常范圍內(nèi)并且其中間接膽紅素為輕中度升高，這對冠心病有潛在保護作用，若TBIL過高則可能增加心血管事件的風(fēng)險。另有一項研究表明[11]，當(dāng)冠心病在多種危險因素的情況下，相似的BIL濃度可能不會體現(xiàn)對冠心病有的血管保護作用，此時BIL濃度大小更提示為一種風(fēng)險特征，以預(yù)測不良事件。膽紅素是否可能成為預(yù)測或是控制冠心病的相關(guān)指標(biāo)，為冠心病的防治提供了新的思路。

4 脂蛋白a（LP（a））、高密度脂蛋白膽固醇酯（HDL-C）

除了膽固醇、低密度脂蛋白這些臨床常觀察的血脂指標(biāo)外，有關(guān)LP（a）、HDL-C與冠心病患病風(fēng)險之間的關(guān)系也有一定的研究。其中，LP（a）在肝臟合成，作為一種脂質(zhì)顆粒，主要組成成分為膽固醇，有致動脈粥樣硬化作用，并干擾脂代謝與纖溶系統(tǒng)功能，相關(guān)研究[12]可見冠心病患者較正常患者往往有高水平的LP（a），認(rèn)為其與冠心病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，是冠心病的獨立危險因素[13]。而HDL-C是膽固醇酯的一種，該項指標(biāo)常認(rèn)為是冠心病的保護因子，但最新一項大規(guī)模長期隨訪研究[14]表明，長期極高的HDL-C水平（≥2.33 mmol/L）反而增加動脈粥樣硬化性心血管疾病的死亡風(fēng)險，尤其在當(dāng)前飲酒者中更為明顯。但是病理生理機制尚不明確。

5 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A（Lp-PLA2）

近幾十年來，炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中的作用一直是研究的熱點。一些炎癥標(biāo)志物對未犯或再犯冠脈事件有預(yù)測價值。Lp-PLA2作為新型炎性標(biāo)志物，“輔助”單核-巨噬細(xì)胞參與炎癥過程，促動脈粥樣硬化進展、血栓形成，發(fā)生心血管事件，而且該物質(zhì)經(jīng)誘導(dǎo)、趨化作用反復(fù)產(chǎn)生并入血，形成惡性循環(huán)加重病情[15]。已有研究表明[16][17]，LP-PLA2是冠心病獨立危險預(yù)測因子，且一般認(rèn)為， 用Lp-PLA2活性來預(yù)測心血管風(fēng)險比Lp-PLA2血漿濃度更靈敏。

6 血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）

MPV是血小板活化的指標(biāo)，是冠心病病理生理過程中的一個核心過程，也反映了體內(nèi)的血小板生成，MPV值與血小板含有的致密顆粒數(shù)目呈正相關(guān)，表現(xiàn)為促血栓形成的作用，即血小板體積越大則生物活性物質(zhì)就越多，促進血小板的聚集作用越強[18]。相關(guān)研究認(rèn)為[19]，MPV是急性心肌梗死、心衰患者臨床隨訪中心血管不良事件的強有力的預(yù)測因子，有研究[20]推測，急性STEMI患者若存在高MPV值等可考慮更強的抗血小板、抗炎治療以改善臨床結(jié)局。

7 血漿纖維蛋白（fibrin，F(xiàn)ib）

Fib是一種急性時相蛋白，是反映血液高凝狀態(tài)的指標(biāo)，也體現(xiàn)炎性活動程度，一旦發(fā)生急性血管事件，其值可急劇升高。也有研究認(rèn)為，F(xiàn)ib可能在早期直接進入動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，刺激血管平滑肌細(xì)胞的增生、遷移，還可在人體應(yīng)激狀態(tài)下增多[21]，引起內(nèi)皮功能障礙，均促進冠狀動脈粥樣硬化的進展。相關(guān)研究表明[22]，在急性心肌梗死患者和不穩(wěn)定型心絞痛患者中，其血漿纖維蛋白蛋白數(shù)值明顯高于正常人群，認(rèn)為Fib可為冠心病提供診斷依據(jù)并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果判定病變嚴(yán)重程度。纖維蛋白原作為Fib的前體物質(zhì)，在最近一項研究認(rèn)為[23]，血纖纖維蛋白原水平與經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者2年后主要心血管不良事件有關(guān)。我們可以用過降低纖維蛋白（原）水平改善患者微循環(huán)障礙，獲得較好預(yù)后，在抗凝、抗聚治療的同時也可以關(guān)注該項指標(biāo)的變化評估治療效果和預(yù)后。

8 尿微量白蛋白（microalbuminuria MA）

MA通常被認(rèn)為是器官損害的標(biāo)志物，可體現(xiàn)或?qū)е聝?nèi)皮功能障礙、微血管損害及炎性反應(yīng)的狀況，受年齡、種族影響大，常被作為早期腎病的標(biāo)志，也反映高血壓或糖尿病引起的心血管損傷程度。近30年前已有多項研究關(guān)注MA與冠心病之間的關(guān)系，一項選取多項前瞻性研究的薈萃分析[24]認(rèn)為，MA是冠心病等心血管疾病、全因死亡率的強有力的預(yù)測因子，尤其可增加女性冠心病患者的發(fā)病風(fēng)險。目前為止MA增加冠心病風(fēng)險的機制上不明確，但不影響其作為一種篩查指標(biāo)，對一般人群中冠心病的發(fā)病風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險進行評估和預(yù)測，是否在干預(yù)后可以改善臨床結(jié)局仍需進一步研究。

9 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）

Hp是一種革蘭氏陰性螺旋菌，多定植于胃粘膜，在胃局部產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)并激發(fā)自身免疫產(chǎn)生相關(guān)抗體。目前已有一些有關(guān)HP于胃腸道以外疾病關(guān)系的研究，冠心病便是其中一種。Hp在維持慢性低度炎癥狀態(tài)的同時，有炎性分子及HP相關(guān)抗原產(chǎn)物的產(chǎn)生，會破壞胃粘膜或血管內(nèi)皮細(xì)胞、激發(fā)自身免疫反應(yīng)，在這些機制下可能會間接或直接加速動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展，參與到冠心病發(fā)病的進程中，增加冠心病發(fā)病風(fēng)險[25]。曾經(jīng)有研究[26]觀察到冠心病患者體內(nèi)HP抗體明顯增高，認(rèn)為HP是冠心病的一項潛在的危險因素，但也有類似研究得出了相反的結(jié)論[27]。近期一項結(jié)合多項隊列研究的薈萃分析表明，HP慢性感染增加一般人群冠心病在早期發(fā)展的風(fēng)險，其長期效應(yīng)則不如其他心血管危險因素明確，且HP感染對于死亡率無影響。

10 非對稱性二甲基精氨酸（Asymmetric dimethylarginine ADMA）

ADMA是一種內(nèi)源性一氧化碳合酶（NOS）抑制物，作為一種天然氨基酸廣泛分布全身，若血漿ADMA增多，則NO合成減少，血管內(nèi)皮功能紊亂，并參與氧化應(yīng)激，故可加速AS進展[28]。早先一項病例對照研究[29]認(rèn)為ADMA是冠心病的獨立危險因素，國內(nèi)研究[30]曾認(rèn)為ADMA是急性冠脈綜合征的一項臨床標(biāo)記，最新一項研究[31]表示，ADMA可作為二型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險預(yù)測因子。

11 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是由成熟脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，參與在廣泛的胰島素敏感的生物學(xué)通路中，如炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化等，觀察性流行病學(xué)[32]提示，低脂聯(lián)素水平增加了冠心病風(fēng)險。但也有很多相悖結(jié)論的研究[33]出現(xiàn)。在近年一項以基因為背景的大型隨機研究[34]再次反對了脂聯(lián)素作為冠心病的保護因子這一結(jié)論，故目前這一指標(biāo)在冠心病風(fēng)險方面的預(yù)測、指導(dǎo)作用仍有待商榷。

12 小 結(jié)

目前可知的與冠心病相關(guān)的危險因素多達(dá)百種，大多為直接或間接參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，或是加速其進程，使得病情進展、惡化。在這諸多因素中，被證實有明確機制并經(jīng)干預(yù)可以改善臨床結(jié)局的僅十余種，充分認(rèn)識這些危險因素的變化反應(yīng)機制、病生關(guān)系，并在循證醫(yī)學(xué)研究中總結(jié)相關(guān)規(guī)律，會有助于我們加深對冠心病的疾病認(rèn)識、理解，完善疾病的預(yù)測、診療，對于有預(yù)測作用的危險因素給予關(guān)注、隨訪，對于有明確干預(yù)意義的因素，要防微杜漸，以減少疾病的發(fā)病，并有可能改善預(yù)后。

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本文編輯：李 豆