黃滿平，李國文，黃斌，唐田

氬氦刀消融術(shù)是現(xiàn)代影像、腫瘤臨床醫(yī)學(xué)與航天工業(yè)、電子計算機(jī)等高科技融合發(fā)展起來的高新技術(shù)。由于其微創(chuàng)、患者耐受性好及激活免疫功能等特點(diǎn)已成為肝癌治療的一種重要方法[1]。而術(shù)后血小板下降是肝癌氬氦刀消融術(shù)治療后的主要并發(fā)癥之一，容易導(dǎo)致術(shù)后傷口及臟器出血，甚至危及生命。充分認(rèn)識肝癌氬氦刀消融術(shù)后血小板下降的原因及影響因素對避免術(shù)后出血有著重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2016年1月～2017年6月肝癌患者42例，其中原發(fā)性肝癌30例，肝轉(zhuǎn)移瘤12例。對照組肝外腫瘤18例，原發(fā)性支氣管肺癌9例，卵巢癌盆腔軟組織轉(zhuǎn)移瘤2例，乳腺癌皮下轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移瘤4例。

1.2 儀器與設(shè)備 采用美國氬氦刀冷凍靶向手術(shù)系統(tǒng)（美國Endocare公司）。引導(dǎo)設(shè)備及消融范圍測量為德國西門子4排螺旋掃描CT。

1.3 方法 分別采集肝癌及肝外腫瘤患者冷凍消融治療前血小板、術(shù)后24小時、48小時血小板記數(shù)。記錄相應(yīng)患者冷凍消融范圍（測量消融術(shù)中CT圖像低密度改變區(qū)域）及有無肝硬化病史（有乙型肝炎病史合并影像學(xué)肝臟肝硬化改變評定為有肝硬化病史）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件。兩配對的計量資料的差異性檢驗，使用配對樣本的t檢驗。兩獨(dú)立的計量資料的差異性檢驗，使用獨(dú)立樣本的t檢驗。計量資料相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)法。

2 結(jié)果

2.1 肝癌患者及肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板的變化肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后血小板下降明顯，見表1。對照組肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1 肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后血小板計數(shù)的變化（x±s）Table 1 Changes in platelet count after argon helium cryoablation in patients with liver cancer(x±s)

2.2 肝癌患者氬氦刀消融范圍與血小板下降程度的關(guān)系：差1=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后1天；差2=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后2 d。肝癌患者氬氦刀消融范圍與差1：r=0.308，P＜0.05，弱相關(guān)有統(tǒng)計學(xué)意義，肝癌氬氦刀消融范圍與差2：r=0.372，P＜0.05，弱相關(guān)有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1、圖2。

表2 肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板計數(shù)的變化（x±s）Table 2 Changes in platelet count after argon helium cryoablation of extrahepatic tumors(x±s)

圖1 消融范圍與差1Figure1 Ablation range and difference1

圖2 消融范圍與差2Figure2 Ablation range and difference2

2.3 肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后有無肝硬化病史與血小板計數(shù)下降程度的關(guān)系。有無肝硬化病史病例與差1（差1=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后1天）、差2（差2=術(shù)前血小板計數(shù)-術(shù)后2天）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3、表4。

表3 肝癌患者有無肝硬化病史與差1Table 3 Combined with or not the history of liver cirrhosis in patients with liver cancer and difference1

表4 肝癌患者有無肝硬化病史與差2Table 4 Combined with or not the history of liver cirrhosis in patients with liver cancer and difference2

3 討論

本研究通過分析42例肝癌患者及18例肝外腫瘤接受氬氦刀消融術(shù)血小板水平，探討后血小板減少的危險因素及病理機(jī)制。我們的研究結(jié)果顯示，肝癌患者氬氦刀消融術(shù)后血小板下降明顯。而肝外腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板與術(shù)前比較無明顯變化。肝癌患者腫瘤范圍越大，氬氦刀消融術(shù)后患者血小板減少程度更大，腫瘤大小是影響患者血小板水平下降的主要臨床因素，這可能是因為腫瘤直徑越大對患者的身體機(jī)能、造血功能造成的危害越大。

理論上血小板的生成過程中，血小板生成素起著主要的作用。血小板生成素（TPO）是一種主要由肝臟細(xì)胞生成的糖蛋白，它通過與造血干/祖細(xì)胞和巨核細(xì)胞膜表面的其受體（c-mpl）結(jié)合，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化釋放血小板[2]。TPO可影響巨核細(xì)胞的增殖和成熟并釋放血小板進(jìn)入血液，是循環(huán)中調(diào)節(jié)血小板水平的主要生理因子。人TPOmRNA在胎肝和成人肝臟以及腎臟有表達(dá)。肝和腎可能是TPO的主要產(chǎn)生部位[3]。因此肝臟與血小板的生成及破壞密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，血小板相關(guān)抗體（PAIG）所致的免疫損害作用是血小板下降的主要原因，同時肝臟受損后對血小板生成素（TPO）的產(chǎn)生不足也是導(dǎo)致血小板減少的重要原因[4]。Den Brok等[5]的實(shí)驗證實(shí)冷凍消融破壞腫瘤細(xì)胞后，為樹突狀細(xì)胞提供了一個有效的抗原庫，能促使樹突狀細(xì)胞成熟并能促使攝取腫瘤抗原樹突狀細(xì)胞數(shù)增加，使腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量增加，T細(xì)胞活化后產(chǎn)生IFN，發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)；同時激活了血小板相關(guān)抗體活性，導(dǎo)致血小板下降。氬氦刀消融術(shù)中細(xì)胞破裂、細(xì)胞膜溶解，促使細(xì)胞內(nèi)和處于遮蔽狀態(tài)的抗原釋放，激活相關(guān)細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞釋放，解除腫瘤對機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，血小板抗體激活[6]。冷凍過程中產(chǎn)生的抗原物與血漿中的大分子蛋白相結(jié)合刺激機(jī)體使體內(nèi)形成相應(yīng)抗體，抗原抗體復(fù)合物或在補(bǔ)體參與下附著于血小板表面直接損傷血小板導(dǎo)致血小板凝聚溶解或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除[7-8]。

氬氦刀消融術(shù)導(dǎo)致血小板下降只發(fā)生在肝癌患者的治療過程中，因此哪些原因會導(dǎo)致血小板下降顯著增加是本研究探討的主要目的。通過排除及分析可能導(dǎo)致血小板顯著下降的因數(shù)，可進(jìn)一步避免氬氦刀消融術(shù)后血小板下降所導(dǎo)致的肝包膜下出血。本研究發(fā)現(xiàn)氬氦刀消融范圍越大，術(shù)后血小板下降越明顯。分析原因考慮為隨著消融范圍增大，肝臟受損范圍增加，導(dǎo)致血小板生成素減少，血中成熟血小板生成下降；同時當(dāng)肝腫瘤消融的范圍增加時意味著消融時間增加，長時間手術(shù)操作時間可以致氬氦刀消融術(shù)的免疫激活作用加強(qiáng)，致血小板相關(guān)抗體生成增加，進(jìn)一步引起血小板下降。雖然本研究統(tǒng)計顯示消融范圍與術(shù)后血小板下降程度呈現(xiàn)弱相關(guān)，但仍支持消融范圍是影響血小板下降的重要因素；而相關(guān)程度較弱考慮樣本量不足所致。另外肝硬化病史的患者更容易發(fā)生出血并發(fā)癥，并且常常合并血小板降低[9-10]。在本研究中經(jīng)過比較分析，有無肝硬化病史的患者術(shù)后血小板下降的程度無明顯差異性。當(dāng)然不排除樣本量不足可能有關(guān)。經(jīng)過文獻(xiàn)報道，肝硬化病史的患者容易出血的基礎(chǔ)可能與凝血因子生成障礙相關(guān)[11]。

綜上所述，肝臟腫瘤氬氦刀消融術(shù)后血小板下降，原因主要是肝臟受損，血小板生成素減少；同時激活免疫抗原的產(chǎn)生引起血小板相關(guān)抗體增加，導(dǎo)致血小板減少。影響因素中主要跟消融范圍及消融時間相關(guān)；因此肝臟腫瘤氬氦刀消融術(shù)中應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)進(jìn)行術(shù)前消融范圍評估，盡量縮短消融手術(shù)時間。

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