路淑淑，李文馨，張貝貝，李智強(qiáng)，靳英輝，侯寧（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南5001；.山東省精神衛(wèi)生中心，濟(jì)南 5001；.山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院，濟(jì)南 50101；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證護(hù)理中心，天津 0019；5.武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，武漢 40071；6.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 5001）

抑郁癥是一種情感和精神障礙性疾病，通常以心境低落為主要特征。有研究發(fā)現(xiàn)，約13%～20%的人一生中曾有過(guò)抑郁情緒，抑郁癥終生患病率為6.1%～9.5%[1]。2002年世界衛(wèi)生組織報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病[2]。度洛西汀是選擇性5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再吸收抑制劑（SNRI）類抗抑郁藥；艾司西酞普蘭是選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）西酞普蘭的左旋對(duì)映體，對(duì)5-HT再攝取抑制作用強(qiáng)于西酞普蘭，且效果更持久、穩(wěn)定。國(guó)外已發(fā)表的關(guān)于抑郁癥急性期治療療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的我國(guó)研究較少，且缺少對(duì)安全性的評(píng)價(jià)[2]。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，度洛西汀與艾司西酞普蘭治療抑郁癥的療效并沒(méi)有顯著差異，但這并不能證明度洛西汀與艾司西酞普蘭在早期治療（治療2周內(nèi)）的療效上是否存在差異[3]。國(guó)內(nèi)2013年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于度洛西汀與艾司西酞普蘭治療抑郁癥療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）數(shù)量較少[4]。因此，本研究采用Meta分析的方法，對(duì)度洛西汀與艾司西酞普蘭治療抑郁癥的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-3）》[5]，或《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》[6]，或《ICD-10精神與行為障礙分類》[7]，或漢密爾頓抑郁（HAMD）量表[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除合并其他軀體疾病或者精神障礙者?；颊咝詣e、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予艾司西酞普蘭；對(duì)照組患者給予度洛西汀；兩組患者中的睡眠障礙者同時(shí)服用苯二氮類藥物、唑吡坦、佐匹克隆、水合氯醛和扎來(lái)普隆。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效性指標(biāo)為總有效率和治愈率。有效：HAMD量表減分率≥50%；治愈：HAMD量表評(píng)分＜7分或HAMD量表減分率≥75%。總有效率＝（有效例數(shù)+治愈例數(shù)）/總例數(shù)×100%；治愈率＝治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。HAMD量表減分率＝（治療前HAMD量表評(píng)分-治療后HAMD量表評(píng)分）/治療前HAMD量表評(píng)分×100%[8]。②安全性指標(biāo)包括便秘、口干、惡心、食欲降低、疲勞乏力、出汗、失眠、嗜睡、頭暈頭痛。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)法獲取全文的研究；②重復(fù)發(fā)表的研究；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究；④結(jié)局指標(biāo)等研究信息不完整，聯(lián)系作者后無(wú)回復(fù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為2004年1月1日至2017年1月1日。英文檢索詞為“Duloxetine”“Escitalopram”“Depression”等；中文檢索詞為“艾司西酞普蘭”“度洛西汀”“抑郁”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名評(píng)價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則由第三名評(píng)價(jià)員協(xié)助裁定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者及發(fā)表年份、性別、年齡、中途退出情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括：（1）隨機(jī)序列生成；（2）分配隱藏；（3）參與者、受試者、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法；（4）不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；（5）報(bào)告選擇性結(jié)局；（6）其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為：（1）高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（2）偏倚情況不確定；（3）低偏倚風(fēng)險(xiǎn)[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，并計(jì)算95%置信區(qū)間（CI）。納入研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2分析，若P＞0.10，I2≤50%，則表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。根據(jù)納入研究的特征進(jìn)行亞組分析。采用倒漏斗圖對(duì)可能存在的潛在性發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索得到文獻(xiàn)780篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，最終納入25篇RCT[10-34]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息

25篇RCT共包括2 621例患者，其中試驗(yàn)組1 312例、對(duì)照組1 309例。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

有23項(xiàng)研究[11-30，32-34]提及了隨機(jī)序列的生成；13項(xiàng)研究[22-34]提及了分配隱藏；11 項(xiàng)研究[10-12，14，16，23，27，29，32-34]提及了對(duì)參與者、受試者、結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法；23項(xiàng)研究[10-16，18-32，34]的數(shù)據(jù)較為完整 ，其中 5 項(xiàng)研究[10，15，18，32，34]的失訪退出人數(shù)不影響結(jié)果分析；2項(xiàng)研究[32，34]提及選擇性結(jié)局報(bào)告；所有研究均未提及其他偏倚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2、圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 6項(xiàng)研究報(bào)道了治療第1周、5項(xiàng)研究報(bào)道了治療第2周、6項(xiàng)研究報(bào)道了治療第4周、13項(xiàng)研究報(bào)道了治療第6周、12項(xiàng)研究報(bào)道了治療第8周的總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見表2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療第1、2、4、6、8周的總有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Summary of bias risk

表2 兩組患者總有效率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis of response rate between 2 groups

2.4.2 治愈率 4項(xiàng)研究報(bào)道了治療第4周、12項(xiàng)研究報(bào)道了治療第6周、11項(xiàng)研究報(bào)道了治療第8周的治愈率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見表3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療第4、6、8周的治愈率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 3 Bar graph of bias risk

表3 兩組患者治愈率的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of cure rate between 2 groups

2.4.3 女性患者總有效率 7項(xiàng)研究[10，21-25，29]報(bào)道了女性患者總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組女性患者總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.96，95%CI（0.88，1.05），P＝0.42]。

圖4 兩組女性患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of total responserate in female patients between 2 groups

2.4.4 女性患者治愈率 7項(xiàng)研究[10，21-25，29]報(bào)道了女性患者治愈率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組女性患者治愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.91，95%CI（0.78，1.06），P＝0.24]。

圖5 兩組女性患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in female patients between 2 groups

2.4.5 老年患者總有效率 4項(xiàng)研究[11-12，18，27]報(bào)道了老年患者總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組老年患者總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.96，95%CI（0.84，1.11），P＝0.61]。

圖6 兩組老年患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of total response rate in elderly patients between 2 groups

2.4.6 老年患者治愈率 4項(xiàng)研究[11-12，18，27]報(bào)道了老年患者治愈率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.98，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組老年患者治愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.90，95%CI（0.54，1.49），P＝0.69]。

圖7 兩組老年患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in elderly patients between 2 groups

2.4.7 不良反應(yīng) 兩組患者發(fā)生便秘、口干、惡心、食欲降低、疲勞乏力、出汗、失眠、嗜睡、頭暈頭痛的Meta分析結(jié)果見表4。由表4可知，試驗(yàn)組患者便秘[RR＝0.59，95%CI（0.42，0.81），P＝0.001]、口干[RR＝0.65，95%CI（0.51，0.82），P＝0.000 4]、惡心[RR＝0.68，95%CI（0.56，0.83），P＝0.000 2]、食欲降低[RR＝0.74，95%CI（0.55，0.99），P＝0.04]的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 4 Meta-analysis results of the incidence of ADRbetween 2 groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

以疲勞乏力和失眠發(fā)生率為指標(biāo)，以其效應(yīng)值RR為橫坐標(biāo)、SE（log[RR]）為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖8、圖9。由圖8、圖9可知，各散點(diǎn)均勻地分布于漏斗圖兩側(cè)且均位于倒置漏斗圖范圍內(nèi)，提示本研究結(jié)果存在的偏倚性較低，結(jié)論較可靠。

圖8 疲勞乏力發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of the incidence of fatigue

3 討論

抑郁癥是一種全球常見病，初步估計(jì)抑郁癥患者約有3.5億，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年因抑郁癥自殺死亡的人數(shù)高達(dá)100萬(wàn)[35]。度洛西汀與艾司西酞普蘭均為臨床一線使用量較大的抗抑郁藥，隨著臨床需求的增加，對(duì)兩種藥物的有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)就顯得尤為必要。本研究通過(guò)Meta分析的方法比較了度洛西汀與艾司西酞普蘭治療抑郁癥的有效性和安全性。結(jié)果顯示，兩組患者治療第1、2、4、6、8周的總有效率及治療第4、6、8周的治愈率，兩組女性患者總有效率及治愈率、老年患者總有效率及治愈率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者便秘、口干、惡心、食欲降低發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖9 失眠發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 9 Inverted funnel plot of the incidence of insomnia

本次Meta分析的局限性為：第一，在制訂檢索策略時(shí)，由于語(yǔ)言限制，未對(duì)全球所有的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，因此可能出現(xiàn)漏查，影響文獻(xiàn)的全面性；第二，僅對(duì)兩種藥物治療抑郁癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，未對(duì)其在抗焦慮、治療雙相障礙和精神分裂癥后抑郁方面的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)；第三，納入的中文文獻(xiàn)較多，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，可能會(huì)對(duì)本研究結(jié)果造成偏倚。

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