唐松江，王凌浩（貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，貴陽(yáng) 550001）

脊柱病變可顯著影響機(jī)體感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降[1]。隨著脊柱外科手術(shù)水平的提高以及內(nèi)固定器械的快速發(fā)展，以手術(shù)治療為主的綜合治療方案已逐漸成為脊柱病變的主流治療手段，脊柱外科手術(shù)量逐年增加[1]。術(shù)前機(jī)械壓迫等因素可引起脊髓和神經(jīng)元缺血缺氧損傷，而術(shù)中機(jī)械牽拉、減壓、內(nèi)固定器械與自體骨的植入等可進(jìn)一步加重這一損傷，嚴(yán)重影響手術(shù)的效果及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，故脊柱外科手術(shù)中脊髓功能的監(jiān)測(cè)及保護(hù)顯得尤為重要[2]。右美托咪定是一種新型的咪唑類衍生物，為高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)藥，具有顯著的抗焦慮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、阻滯交感神經(jīng)等作用，已被逐漸應(yīng)用于各類型外科手術(shù)的麻醉過(guò)程[3-4]。近年來(lái)研究顯示，右美托咪定可抑制脊髓環(huán)核苷酸門(mén)控的陽(yáng)離子通道（HCN），調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)、氧化應(yīng)激系統(tǒng)及細(xì)胞因子水平等，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抑制細(xì)胞凋亡、抗缺血再灌注損傷等作用[5-6]。本研究通過(guò)探討右美托咪定對(duì)頸椎手術(shù)患者神經(jīng)元損傷指標(biāo)、炎性因子及脊髓功能的影響，評(píng)價(jià)其在頸椎手術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值，以期為脊柱外科手術(shù)麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）既往無(wú)癲癇及精神病史；（3）既往無(wú)酒精和藥物濫用史；（4）近期未使用過(guò)α2腎上腺素受體激動(dòng)藥；（5）于全麻下行頸椎手術(shù)，包括頸前路分節(jié)段減壓植骨融合術(shù)、頸椎前路鈦網(wǎng)植骨聯(lián)合帶鎖鋼板固定術(shù)、頸椎腫瘤切除術(shù)等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心力衰竭、心律失常、心肌炎等疾病而不能耐受全身麻醉者；（2）對(duì)右美托咪定等麻醉藥物嚴(yán)重過(guò)敏者；（3）既往存在顱腦或脊髓損傷，合并不全癱或全癱者；（4）四肢存在殘疾或功能障礙者；（5）嚴(yán)重肝腎功能不全者；（6）伴有糖尿病或糖耐量異常者；（7）嚴(yán)重貧血者；（8）妊娠期或哺乳期婦女。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性較差，不配合本研究者；（2）中途退出本研究者；（3）中途轉(zhuǎn)院者；（4）病情嚴(yán)重術(shù)后1周內(nèi)死亡者；（5）出院后失聯(lián)者。

1.2 研究對(duì)象

選取2015年5月-2017年11月在我院行全麻頸椎手術(shù)的患者112例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和右美托咪定組，各56例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)、原發(fā)疾病、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、補(bǔ)液量、尿量等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者或其家屬均知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前均常規(guī)禁食、禁飲，并于術(shù)前0.5 h內(nèi)肌內(nèi)注射鹽酸戊乙奎醚注射液（成都力思特制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020606，規(guī)格：1 mL∶1 mg）0.5 mg/kg；入室后行呼吸、心率、血氧飽和度等生命體征常規(guī)監(jiān)測(cè)，開(kāi)放靜脈通道并滴注乳酸鈉林格注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055488，規(guī)格：500 mL），面罩吸氧，于局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管以直接監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓，并靜脈注射咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031037，規(guī)格：2 mL∶2 mg）0.05 mg/kg+依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020511，規(guī)格：10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg+注射用順苯磺酸阿曲庫(kù)銨[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg（按C53H72N2O12計(jì)）]0.15 mg/kg；待患者下頜松弛后行氣管插管并連接麻醉機(jī)，采用容量控制模式，氧流量為2 L/min，潮氣量為8～10 mL/kg，呼氣末二氧化碳分壓為35～45 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），呼吸頻率調(diào)整為13次/min左右。

1.3.2 麻醉維持 兩組患者均采用全憑靜脈麻醉方式進(jìn)行麻醉維持：以0.2 mg（/kg· h）的速度輸注注射用順苯磺酸阿曲庫(kù)銨，靶控輸注丙泊酚注射液（瑞典Fresenius Kabi AB公司，注冊(cè)證號(hào)：J20070378，規(guī)格：20 mL∶0.2 g）+注射用鹽酸瑞芬太尼[宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030200，規(guī)格：5 mg（按C20H28N2O5計(jì)）]，兩者輸注速度分別為4～8 mg（/kg·min）、0.1～0.2 μg（/kg· min）。右美托咪定組患者于麻醉維持前靜脈泵注鹽酸右美托咪定注射液[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248，規(guī)格：2 mL∶200 μg（按右美托咪定計(jì)）]負(fù)荷劑量0.8 μg/kg，泵注時(shí)間＞10 min，隨后以0.4 μg（/kg·h）的速度持續(xù)泵注直至手術(shù)前30 min；對(duì)照組患者不給予鹽酸右美托咪定注射液。術(shù)中觀察兩組患者腦電雙頻指數(shù)（BIS）和血流動(dòng)力學(xué)變化，評(píng)估其麻醉深度并相應(yīng)地調(diào)整麻醉藥物劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 神經(jīng)元損傷指標(biāo)及血清炎性因子水平 觀察兩組患者麻醉誘導(dǎo)前（T0）、手術(shù)結(jié)束后1 h（T1）、手術(shù)結(jié)束后1 d（T2）、手術(shù)結(jié)束后7 d（T3）的神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)，試劑盒均由上海拜力生物科技有限公司和上海百蕊生物科技有限公司提供；觀察兩組患者T0、T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)的血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-10水平，采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒均由上海易利生物科技有限公司提供。

1.4.2 脊髓功能和疼痛評(píng)估 觀察兩組患者術(shù)前及術(shù)后第7天的頸椎日本矯形科學(xué)學(xué)會(huì)（JOA）評(píng)分：JOA評(píng)分涉及運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)功能及膀胱功能的評(píng)估，滿分17分，評(píng)分越低，表明患者脊髓功能越差[7]。觀察患者術(shù)后第1、7天的視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分：依據(jù)患者的疼痛程度進(jìn)行評(píng)分，滿分10分，評(píng)分越高，表明其疼痛程度越嚴(yán)重[8]。

1.4.3 不良反應(yīng) 觀察兩組患者麻醉過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

對(duì)照組患者中有2例因中途轉(zhuǎn)院、1例因不愿意行血清學(xué)檢查而退出；右美托咪定組患者中有3例因出院后失聯(lián)而退出。兩組各有53例完成本研究。

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)神經(jīng)元損傷指標(biāo)比較

T0時(shí)點(diǎn)，兩組患者血清GFAP、NSE、MMP-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T1～T3時(shí)點(diǎn)，兩組患者血清GFAP、NSE、MMP-9水平均顯著高于T0時(shí)點(diǎn)，且右美托咪定組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)神經(jīng)元損傷指標(biāo)比較（±s，ng/mL）Tab 2 Comparison of neuron injury indexes between 2 groups at different time points（±s，ng/mL）

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)神經(jīng)元損傷指標(biāo)比較（±s，ng/mL）Tab 2 Comparison of neuron injury indexes between 2 groups at different time points（±s，ng/mL）

注：與T0時(shí)點(diǎn)比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

MMP-9 55.5±10.2 102.8±12.5＊97.6±9.5＊78.8±10.8＊53.2±11.4 93.4±10.3＊#85.2±12.4＊#69.3±11.2＊#組別對(duì)照組n 時(shí)點(diǎn)53右美托咪定組53 T0T1T2T3T0T1T2T3 GFAP 0.31±0.14 0.82±0.16＊0.79±0.18＊0.69±0.13＊0.34±0.12 0.55±0.15＊#0.53±0.11＊#0.42±0.15＊#NSE 8.6±1.5 16.7±5.1＊15.6±3.5＊11.2±2.8＊8.3±1.8 13.3±4.2＊#11.3±4.2＊#9.0±1.9＊#

2.3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清炎性因子水平比較

T0時(shí)點(diǎn)，兩組患者血清 TNF-α、IL-6、IL-10水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T1～T3時(shí)點(diǎn)，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均顯著高于T0時(shí)點(diǎn)，且右美托咪定組TNF-α、IL-6水平顯著低于對(duì)照組，IL-10水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清炎性因子水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between 2 groups at different time points（±s，ng/L）

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清炎性因子水平比較（±s，ng/L）Tab 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between 2 groups at different time points（±s，ng/L）

注：與T0時(shí)點(diǎn)比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

IL-10 15.0±4.7 42.6±12.8＊37.8±16.4＊30.8±10.6＊13.8±5.8 65.4±15.5＊#55.6±17.2＊#41.4±11.3＊#組別對(duì)照組n 時(shí)點(diǎn)53右美托咪定組53 T0T1T2T3T0T1T2T3 TNF-α 21.2±10.8 48.2±15.8＊45.6±13.2＊38.6±10.5＊20.4±9.3 37.5±12.7＊#35.2±11.6＊#29.4±9.7＊#IL-6 8.0±1.8 14.5±2.5＊13.6±2.3＊11.9±2.5＊8.1±1.4 10.8±2.1＊#9.7±2.2＊#9.3±1.3＊#

2.4 兩組患者JOA評(píng)分和VAS評(píng)分比較

術(shù)前，兩組患者JOA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后第7天，兩組患者JOA評(píng)分均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后第1天，兩組患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后第7天，兩組患者VAS評(píng)分均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者JOA評(píng)分和VAS評(píng)分比較（±s，分）Tab 4 Comparison of JOA scores and VAS scores between 2 groups（±s，score）

表4 兩組患者JOA評(píng)分和VAS評(píng)分比較（±s，分）Tab 4 Comparison of JOA scores and VAS scores between 2 groups（±s，score）

注：與術(shù)前比較，＊P＜0.05；與術(shù)后第1天比較，#P＜0.05Note：vs.before surgery，＊P＜0.05；vs.1 d after surgery，#P＜0.05

術(shù)后第7天4.4±1.6#4.1±1.3#組別對(duì)照組右美托咪定組n 53 53 JOA評(píng)分術(shù)前11.6±4.3 11.3±3.8術(shù)后第7天13.9±3.6＊14.5±3.5＊VAS評(píng)分術(shù)后第1天7.0±1.3 7.4±1.5

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者在麻醉過(guò)程中均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

脊柱病變具有復(fù)雜性和多樣性的特點(diǎn)，研究顯示約10%～25%的脊柱損傷患者伴有不同程度的脊髓及神經(jīng)元損傷，其中頸椎脊髓及神經(jīng)元損傷的發(fā)生率高達(dá)40%[9]。脊髓及神經(jīng)元對(duì)周圍微環(huán)境變化較為敏感，頸椎手術(shù)前枕頜帶牽引或顱骨牽引以及術(shù)中頸髓減壓、骨折復(fù)位、內(nèi)固定裝置置入等操作均可直接導(dǎo)致脊髓及神經(jīng)元的機(jī)械性損傷[2，9]；同時(shí)，脊髓周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞可因機(jī)械牽拉、缺血再灌注等因素受到損傷，使得微血管壁通透性增強(qiáng)，誘發(fā)脊髓組織水腫；此外，血-脊髓屏障的開(kāi)放導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)至脊髓神經(jīng)周圍，造成局部氧自由基的大量釋放，進(jìn)一步對(duì)脊髓及神經(jīng)元的傳導(dǎo)功能造成損害[10]。相關(guān)研究顯示，右美托咪定可減輕心肌、腦組織缺血再灌注損傷，降低心肌缺血、心動(dòng)過(guò)速、術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，其可能的作用機(jī)制包括提高腦組織超氧化物歧化酶（SOD）和過(guò)氧化氫酶（CAT）水平，降低血清炎性因子、一氧化氮、丙二醛（MDA）水平，抑制兒茶酚胺的釋放，改善局部組織血供，降低谷氨酸興奮性毒性等[11-12]，然而目前關(guān)于右美托咪定對(duì)脊髓損傷的保護(hù)作用的相關(guān)報(bào)道仍較少。

GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志性骨架蛋白，與血-脊髓屏障的完整性及神經(jīng)元髓鞘的形成密切相關(guān)，可有效反映神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度；當(dāng)脊髓神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生肥大，腦脊液及血清GFAP水平將顯著上升[13]。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)元參與糖酵解途徑的關(guān)鍵酶；當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)的NSE可通過(guò)血腦屏障大量釋放入血，造成血清NSE水平變化，且與脊髓損傷程度呈正相關(guān)[14]。MMP-9是由單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等合成的蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，提高血管內(nèi)皮通透性，加重脊髓水腫和炎性損傷[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者T0時(shí)點(diǎn)血清GFAP、NSE、MMP-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后T1～T3時(shí)點(diǎn)，兩組患者上述指標(biāo)水平均較T0時(shí)點(diǎn)顯著升高，但右美托咪定組顯著低于同時(shí)點(diǎn)的對(duì)照組患者。這表明頸椎手術(shù)可造成一定程度的脊髓和神經(jīng)元的損傷，但與對(duì)照組比較，右美托咪定可減輕頸椎手術(shù)患者脊髓和神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷。

TNF-α和IL-6是導(dǎo)致創(chuàng)傷后微血管損傷的重要炎性因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的黏附和激活，引起炎性損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)脊髓神經(jīng)缺血缺氧、水腫、發(fā)炎等惡性循環(huán)；IL-10是由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、活化的B細(xì)胞等釋放的多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，具有拮抗炎性因子、下調(diào)炎癥反應(yīng)的作用[16]。本研究結(jié)果顯示，T1～T3時(shí)點(diǎn)，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均顯著高于T0時(shí)點(diǎn)，這主要是由于手術(shù)刺激可提高機(jī)體的應(yīng)激水平，導(dǎo)致血清炎性因子水平有所提高；右美托咪定組患者T1～T3時(shí)點(diǎn)TNF-α、IL-6水平顯著低于對(duì)照組，IL-10水平顯著高于對(duì)照組，這表明右美托咪定可顯著減輕頸椎手術(shù)患者機(jī)體炎癥水平，提高抗炎水平，進(jìn)而減輕脊髓神經(jīng)的炎性損傷。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者術(shù)后JOA評(píng)分和VAS評(píng)分雖顯著降低，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與頸椎手術(shù)后脊髓和神經(jīng)元功能恢復(fù)的影響因素較多、本研究時(shí)間較短等有關(guān)，提示右美托咪定對(duì)脊髓功能的遠(yuǎn)期影響仍需進(jìn)一步觀察。兩組患者在麻醉過(guò)程中均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示右美托咪定的使用并未影響用藥的安全性。

綜上所述，在麻醉維持前加用右美托咪定可改善頸椎手術(shù)患者的血清炎性因子水平，并一定程度地減輕患者脊髓和神經(jīng)元損傷，同時(shí)未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于本研究樣本量較小，且未對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪，故本文結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

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