李娜，喬逸，丁選勝，王婧雯，楊志福，文愛東（.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，西安7003；.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 98）

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見的并發(fā)癥[1]。根據(jù)美國感染病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）腦膜炎治療指南推薦，萬古霉素是術(shù)后治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的主要抗菌藥物[2]，但其血腦屏障透過率較低，故部分病例臨床療效不理想。利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物，可用于治療由需氧革蘭氏陽性菌引起的感染，該藥的體外抗菌譜還包括部分革蘭氏陰性菌和厭氧菌。有研究報(bào)道，利奈唑胺用于神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的療效確切，能夠顯著改善患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[3-4]。另有一項(xiàng)比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA腦膜炎的研究顯示，利奈唑胺療效優(yōu)于萬古霉素，尤其是對萬古霉素最低抑菌濃度（MIC）＞2 mg/L的患者[5]。為進(jìn)一步證實(shí)利奈唑胺用于神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床效果，本研究回顧性分析了空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院（以下簡稱“我院”）應(yīng)用利奈唑胺治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床療效和安全性，旨在為其臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年7月1日-2016年8月29日我院收治的符合顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)且采用利奈唑胺治療的神經(jīng)外科術(shù)后住院患者的病歷資料。根據(jù)顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]納入患者：（1）體溫＞38.5 ℃；（2）腦膜刺激征陽性；（3）血常規(guī)檢查白細(xì)胞＞10×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比＞75%；（4）腦脊液檢查結(jié)果示葡萄糖＜2.25 mmol/L，蛋白質(zhì)＞0.45 g/L，氯化物＜120 mmol/L，有核細(xì)胞數(shù)＞10×106L-1；（5）腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性。排除開放性顱腦損傷患者、信息缺失不能判斷治療效果的患者。最終入選39例患者，其中男性25例，女性14例；年齡13～75歲，平均年齡為（45.00±14.71）歲；15例為術(shù)后顱內(nèi)感染入院，24例為在我院行手術(shù)治療后發(fā)生顱內(nèi)感染；原發(fā)疾病情況見表1（表中，“其他”包括鞍區(qū)囊腫、腦脊液鼻漏、腦室積血、寰枕畸形、三叉神經(jīng)痛各1例）。

1.2 利奈唑胺使用方法

表1 患者原發(fā)疾病情況Tab 1 Patients’primary diseases

39例顱內(nèi)感染患者均采用利奈唑胺治療，其中26例使用利奈唑胺注射液（挪威Fresenius Kabi Norge AS公司，注冊證號：H20110312，規(guī)格：300 mL∶600 mg），13例使用利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20150223，規(guī)格：100 mL∶利奈唑胺0.2 g和無水葡萄糖4.6 g）。36例患者應(yīng)用利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：600 mg，靜脈滴注，bid，療程3～22 d，平均療程為（10.44±5.06）d；2例患者采用200 mg，靜脈滴注，tid，療程分別為14、15 d；1例患者采用400 mg，靜脈滴注，bid，療程12 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對患者治療前后的體溫、癥狀、體征、腦脊液臨床檢驗(yàn)及細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行比較，以痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評定。痊愈：治療后臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常（其中，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常指腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.0×106～10.0×106L-1，蛋白質(zhì)0.15～0.4 g/L，氯離子118～132 mmol/L，葡萄糖40～80 mg/dL；病原學(xué)檢查正常指腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性）；顯效：治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯，上述4項(xiàng)指標(biāo)中僅有1～2項(xiàng)恢復(fù)正常；無效：用藥72 h后病情無好轉(zhuǎn)或加重。總有效率＝（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評價(jià)

收集患者治療過程中可能出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉等，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評定結(jié)果

39例神經(jīng)外科術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的患者使用利奈唑胺治療后，總有效率為79.49%，其中痊愈4例（占10.26%），顯效15例（占38.46%），進(jìn)步12例（占30.77%），無效8例（占20.51%）。

2.2 治療前后患者感染相關(guān)指標(biāo)測定結(jié)果

治療后，患者的體溫、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腦脊液白細(xì)胞及腦脊液蛋白質(zhì)水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。其中，治療前體溫＞37.5℃的患者有32例，治療后體溫恢復(fù)正常的患者有26例，仍有6例患者治療后體溫≥37.5℃。26例患者體溫恢復(fù)正常的時(shí)間為（5.69±3.04）d。

表2 治療前后患者感染相關(guān)指標(biāo)比較（±s，n＝39）Tab 2 Comparison of infection-related indexes beforeand after treatment（±s，n＝39）

表2 治療前后患者感染相關(guān)指標(biāo)比較（±s，n＝39）Tab 2 Comparison of infection-related indexes beforeand after treatment（±s，n＝39）

項(xiàng)目用藥前用藥后白細(xì)胞，×109L-1中性粒細(xì)胞，×109L-1腦脊液白細(xì)胞，×106L-1 t P體溫，℃38.25±0.65 37.04±0.63 9.198 0.000 12.65±5.89 8.81±3.93 3.595 0.001 10.31±5.73 6.64±3.65 3.472 0.002 2 697.00±5 367.41 585.81±1 535.20 2.144 0.040腦脊液蛋白質(zhì)，g/L 1.54±0.93 1.00±0.72 2.528 0.018

2.3 病原菌培養(yǎng)結(jié)果

39例患者中，有27例在治療前進(jìn)行了腦脊液培養(yǎng)，共8例培養(yǎng)結(jié)果為陽性，陽性率為29.6%（8/27）。其中，6例培養(yǎng)出革蘭氏陽性菌，占75.0%（6/8），包括葡萄球菌2例、腸球菌3例、鏈球菌1例；另有2例患者培養(yǎng)出革蘭氏陰性菌，醫(yī)師結(jié)合患者的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查懷疑合并有革蘭氏陽性菌感染，聯(lián)合利奈唑胺進(jìn)行治療。大多數(shù)患者出院時(shí)癥狀、體征及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示好轉(zhuǎn)，提示治療有效。

2.4 利奈唑胺不同用藥方案的療效結(jié)果

39例顱內(nèi)感染患者主要采用以下3種利奈唑胺用藥方案：（1）使用其他抗菌藥物效果差而更換利奈唑胺單獨(dú)應(yīng)用，或直接單用利奈唑胺；（2）直接應(yīng)用利奈唑胺聯(lián)合其他抗菌藥物；（3）應(yīng)用其他抗菌藥物效果不佳而換用利奈唑胺聯(lián)合另外的抗菌藥物。結(jié)果顯示，3種用藥方案的總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.338，P＝0.845），詳見表3。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

39例患者使用利奈唑胺后，均未觀察到明顯的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。

表3 利奈唑胺不同用藥方案的總有效率比較Tab 3 Comparison of total response rate of differentlinezolid regimens

3 討論

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科患者常見并發(fā)癥之一，顱腦病變手術(shù)后顱內(nèi)感染率可高達(dá)1.52%～6.60%，并且一旦發(fā)生就很難控制，直接影響患者預(yù)后，患者病死率高[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，顱內(nèi)感染主要病原菌為革蘭氏陽性菌，常見的有葡萄球菌、腸球菌等[1]。

影響神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的因素眾多，主要包括手術(shù)部位與外界相通、患者自身因素、其他因素等[8]。與外界相通指插入引流管或發(fā)生腦脊液鼻漏等情況，原因可能為血腦屏障因外力或手術(shù)遭受破壞，為外界病原微生物入侵創(chuàng)造了有利條件；患者自身因素則包括高齡、基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿　B腦腫瘤等），這些因素的存在可能使機(jī)體抵抗感染的能力下降；其他因素有異物植入、多次手術(shù)、住院時(shí)長等。針對這些危險(xiǎn)因素，充分的術(shù)前準(zhǔn)備、明確手術(shù)部位及操作、盡可能減少手術(shù)時(shí)間和次數(shù)、嚴(yán)格無菌操作、合理選用抗菌藥物等，均可有效降低術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率。

利奈唑胺屬于新一類的合成抗菌藥——噁唑烷酮類抗菌藥，該藥用于顱內(nèi)感染的優(yōu)勢有：（1）其通過與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制70S起始復(fù)合物的形成，作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，最終產(chǎn)生抑菌作用[9-10]。因與其他類抗菌藥物的作用機(jī)制不同，故無交叉耐藥[11]。（2）其雖然是抑菌劑，但具有較高的腦脊液滲透率和較廣譜的抗革蘭氏陽性菌作用（包括抗MRSA）[12]。有報(bào)道稱利奈唑胺能高效透過腦脊液屏障，透過率高達(dá)71.0%[13]。（3）國內(nèi)外也有利奈唑胺能夠有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例報(bào)道[11，13-14]，同時(shí)IDSA推薦利奈唑胺為頑固MRSA感染和耐萬古霉素顱內(nèi)感染的備選用藥[2]。本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺能夠有效治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染。

利奈唑胺治療顱內(nèi)感染的具體用藥方案國內(nèi)外少有報(bào)道，本研究中的用藥方案（2）（3）是考慮到患者臨床癥狀不同且感染情況復(fù)雜而采用的。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，本研究中3種給藥方案的臨床總有效率無顯著差異。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究初步分析了利奈唑胺治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示利奈唑胺可顯著改善神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染患者的各項(xiàng)感染指標(biāo)，可有效治療術(shù)后革蘭氏陽性菌引起的顱內(nèi)感染，且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。但本研究亦存在不足之處：首先樣本量較小，仍需大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)對利奈唑胺用于神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的療效展開后續(xù)研究；其次，本研究中雖未觀察到利奈唑胺所致的不良反應(yīng)，但這也可能與本研究病例數(shù)量較少有關(guān)；再次，本研究并未將利奈唑胺與萬古霉素進(jìn)行療效及安全性對比研究，未來可對此展開回顧性或前瞻性研究。

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