孫旺強，黃淑萍

（天津市海河醫(yī)院 藥劑科，天津 300350）

支氣管哮喘是以喘息、胸悶、咳嗽為主要臨床癥狀的呼吸系統(tǒng)常見疾病，會對患者的日常生活和工作造成不同程度的影響，急性發(fā)作更是會危及生命安全。氣道高反應(yīng)性以及慢性非特異性炎癥反應(yīng)是支氣管哮喘發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)[1-2]。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑吸入是治療支氣管哮喘的主要方式，能夠有效抑制氣道炎癥反應(yīng)，舒張氣道平滑肌，進(jìn)而改善哮喘的臨床癥狀和體征[3]。但是，近年來關(guān)于支氣管哮喘發(fā)病機制的研究認(rèn)為，白三烯所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在支氣管哮喘病情發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，單純依靠糖皮質(zhì)激素吸入治療無法有效抑制白三烯所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響整體療效。孟魯司特是新發(fā)展起來的白三烯受體拮抗劑，能夠選擇性拮抗白三烯受體并減輕炎癥反應(yīng)[4]。目前，關(guān)于孟魯司特對支氣管哮喘病程中炎癥反應(yīng)及氣道重塑相關(guān)細(xì)胞因子的影響尚未見報道。本研究分析了孟魯司特治療支氣管哮喘的療效及對外周血細(xì)胞因子含量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年7月-2016年8月期間在天津市海河醫(yī)院就診的支氣管哮喘患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①有發(fā)作性喘息的臨床癥狀；②有明確過敏史或皮膚點刺試驗陽性；③肺功能提示FEV1/FVC＜70%、支氣管舒張試驗陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎功能異常的患者；②近1個月內(nèi)接受過哮喘治療的患者；③合并肺部感染的患者。共入組患者114例，采用隨機數(shù)字表法將入組患者分為觀察組和對照組，每組各57例。觀察組患者接受孟魯司特聯(lián)合舒利迭氣霧劑聯(lián)合孟魯司特治療，其中，男性32例、女性25例；年齡（32.46±5.16）歲。對照組患者接受舒利迭吸入劑治療，其中，男性33例、女性24例；年齡（33.17±5.39）歲。兩組患者一般資料的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究所有患者均簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對照組患者均給予激素及長效β2受體激動劑吸入劑治療，方法如下：舒利迭吸入劑1吸/次，2次/d，晨起和睡前各1次；觀察組患者在激素及長效β2受體激動劑吸入劑治療的基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉（杭州默沙東制藥有限公司，批號：201403A9）口服治療，方法如下：舒利迭吸入劑1吸/次，2次/d，晨起和睡前各1次，孟魯司特鈉片10 mg，1次/d，睡前口服。兩組患者治療期間若出現(xiàn)哮喘發(fā)作，可酌情吸入短效β2受體激動劑，記錄哮喘發(fā)作、急性加重、藥物不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)以及短效β2受體激動劑的使用次數(shù)。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.3 血清指標(biāo)的檢測

治療前和治療后3個月時，采集兩組患者外周血標(biāo)本5 ml，離心得到血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定白細(xì)胞介素2（Interleukin 2,IL-2）、白細(xì)胞介素 4（IL-4）、白細(xì)胞介素 10（IL-10）、干擾素γ（Interferon γ,IFN-γ）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9,MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β,TGF-β）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitionin gene ralated peptide,CGRP）的含量。

1.4 氣道功能指標(biāo)的檢測

治療前和治療后3個月時，由同一位技師對兩組患者的肺功能參數(shù)進(jìn)行檢測，所用儀器為肺功能儀具體參數(shù)包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積（FVC）以及潮氣量25%、50%及75%時的呼氣流速（FEF25、FEF50及FEF75），計算FEV1/FVC的比例。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間的比較采用t檢驗、計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的療效比較

觀察組與對照組治療3個月后的癥狀發(fā)生率、急性加重率的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組；觀察組與對照組短效β2受體激動劑使用次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組；兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療后的外周血細(xì)胞因子含量比較

觀察組與對照組治療前血清中IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。；觀察組與對照組治療3個月后血清中IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者血清中IL-2、IFN-γ的含量高于對照組，IL-4、IL-10的含量低于對照組（見表3）。觀察組和對照組組內(nèi)治療前后IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組內(nèi)治療后血清中IL-2、IFN-γ的含量高于治療前，IL-4、IL-10的含量低于治療前。

兩組治療前血清中MMP-9、TGF-β、CGRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表4）；觀察組與對照組治療3個月后血清中MMP-9、TGF-β、CGRP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者血清中MMP-9、TGF-β的含量低于對照組，CGRP的含量高于對照組（見表5）；觀察組及對照組組內(nèi)治療前后MMP-9、TGF-β、CGRP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組內(nèi)治療后血清中 MMP-9、TGF-β的含量低于治療前，CGRP的含量高于治療前。

表1 兩組患者治療后的療效情況 （n=57）

表2 兩組患者治療前血清Th1/Th2細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

表2 兩組患者治療前血清Th1/Th2細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

IL-10/（pg/ml）觀察組 17.31±2.95 68.31±9.45 395.21±44.29 98.48±11.37對照組 17.55±2.79 68.19±9.15 397.10±52.89 99.10±10.96 t值 0.329 0.117 0.257 0.108 P值 0.132 0.183 0.229 0.194組別 IL-2/（pg/ml）IFN-γ/（ng/ml）IL-4/（pg/ml）

表3 兩組患者治療后血清Th1/Th2細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

表3 兩組患者治療后血清Th1/Th2細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

IL-10/（pg/ml）觀察組 35.29±4.96 115.82±15.26 205.63±27.86 60.24±7.97對照組 23.17±3.59 83.58±11.49 293.41±35.74 73.15±8.92 t值 8.3948 7.038 7.684 6.595 P值 0.000 0.003 0.002 0.005組別 IL-2/（pg/ml）IFN-γ/（ng/ml）IL-4/（pg/ml）

2.3 兩組患者治療后的氣道功能指標(biāo)比較

兩組治療前FEV1/FVC、FEF25、FEF50、FEF75比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表6）；兩組治療3個月后FEV1/FVC、FEF25、FEF50、FEF75比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者FEV1/FVC、FEF25、FEF50、FEF75的水平高于對照組（見表7）；兩組治療前后FEV1/FVC、FEF25、FEF50、FEF75比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組內(nèi)治療后FEV1/FVC、FEF25、FEF50、FEF75的水平高于治療前。

表4 兩組患者治療前血清氣道重塑相關(guān)細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

表4 兩組患者治療前血清氣道重塑相關(guān)細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

組別 MMP-9/（ng/ml）TGF-β/（pg/ml） CGRP/（ng/ml）觀察組 333.51±53.41 1425.42±192.84 17.52±2.95對照組 335.02±58.19 1429.09±204.59 17.91±3.02 t值 0.475 0.221 0.193 P值 0.185 0.295 0.203

表5 兩組患者治療后血清氣道重塑相關(guān)細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

表5 兩組患者治療后血清氣道重塑相關(guān)細(xì)胞因子的比較（n=57，±s）

組別 MMP-9/（ng/ml）TGF-β/（pg/ml）CGRP/（ng/ml）觀察組 142.55±19.13 625.32±78.87 45.69±7.14對照組 198.35±28.25 901.92±103.62 28.38±3.18 t值 6.928 8.782 9.572 P值 0.005 0.000 0.000

表6 兩組患者治療前氣道功能指標(biāo)的比較（n=57，±s）

表6 兩組患者治療前氣道功能指標(biāo)的比較（n=57，±s）

FEF75%/（L/min）觀察組 68.93±9.31 145.61±22.42 136.22±16.78 141.26±19.31對照組 68.61±8.94 146.12±19.25 135.79±18.35 141.75±18.62 t值 0.138 0.107 0.231 0.215 P值 0.161 0.098 0.198 0.177組別 FEV1/FVC/% FEF25%/（L/min）FEF50%/（L/min）

表7 兩組患者治療后氣道功能指標(biāo)的比較（n=57，±s）

表7 兩組患者治療后氣道功能指標(biāo)的比較（n=57，±s）

FEF75%/（L/min）觀察組 88.97±11.36 195.42±25.61 192.59±27.83 187.63±22.45對照組 81.46±9.91 164.69±22.52 162.31±19.75 161.36±22.45 t值 7.304 8.623 7.974 6.647 P值 0.001 0.000 0.000 0.004組別 FEV1/FVC/% FEF25%/（L/min）FEF50%/（L/min）

3 討論

氣道慢性炎癥是支氣管哮喘的基本病理改變，氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤、炎癥介質(zhì)的分泌會造成氣道高反應(yīng)性以及氣道重塑、氣流受限。舒利迭吸入劑是臨床上治療支氣管哮喘的常用藥物，該吸入劑含有糖皮質(zhì)激素以及長效β2受體激動劑2種成分。氟替卡松是舒利迭中的糖皮質(zhì)激素，與氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后能夠抑制多種炎癥介質(zhì)的分泌，減輕氣道炎癥反應(yīng)；沙美特羅則是舒利迭吸入劑中的長效β2受體激動劑，具有較高的親脂性，作用于氣道平滑肌能夠特異性激活氣道平滑肌內(nèi)的β2腎上腺素能受體并舒張氣道平滑肌，減輕氣流受限。白三烯是近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥調(diào)控介質(zhì)，白三烯與其受體結(jié)合后能夠激活局部組織中的炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放[5]。已有研究報道，白三烯受體的激活與支氣管哮喘病情發(fā)展過程中的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[6]。

在臨床實踐中，常規(guī)舒利迭吸入劑治療雖然具有減輕炎癥反應(yīng)、舒張氣道平滑肌的效果，但是無法阻斷白三烯所介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)，因此部分支氣管哮喘患者單用舒利迭治療后仍會出現(xiàn)哮喘發(fā)作、急性加重以及需要反復(fù)使用短效β2受體激動劑。孟魯司特是新近發(fā)展起來的白三烯受體拮抗劑，能夠拮抗白三烯受體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、抑制局部組織中白三烯所引起的炎癥介質(zhì)釋放[7-8]。本研究中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動劑吸入的基礎(chǔ)上加用孟魯司特對支氣管哮喘患者進(jìn)行輔助治療，旨在發(fā)揮孟魯司特對白三烯受體的拮抗作用，進(jìn)而減輕氣道炎癥反應(yīng)、改善氣道功能。為明確孟魯司特輔助治療的臨床療效，本研究首先對整體療效情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，觀察組患者治療3個月后的癥狀發(fā)生率、急性加重率以及短效β2受體激動劑使用次數(shù)均低于對照組。說明孟魯司特聯(lián)合常規(guī)吸入劑治療能夠更為有效地改善療效、減少哮喘發(fā)作及短效β2受體激動劑的使用。

孟魯司特用于支氣管哮喘輔助治療的突出價值在于拮抗白三烯受體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用能夠通過不同作用途徑來抑制炎癥反應(yīng)的激活、減輕氣道炎癥反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞亞群所分泌的細(xì)胞因子在氣道炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用，Th1和Th2淋巴細(xì)胞亞群功能紊亂會造成氣道炎癥反應(yīng)加重。在哮喘的病情發(fā)展過程中，Th1所分泌的IL-2、IFN-γ減少，而Th2所分泌的IL-4、IL-10增多，Th1/Th2平衡向Th2的漂移會加重氣道炎癥反應(yīng)[9-10]。目前，關(guān)于孟魯司特對Th1/Th2平衡的影響尚未見報道。筆者對血清中上述細(xì)胞因子含量的分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中IL-2、IFN-γ的含量均高于對照組，IL-4、IL-10的含量均低于對照組。這就說明孟魯司特聯(lián)合常規(guī)吸入劑治療能夠更為有效地糾正Th1/Th2紊亂、調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的合成和分泌。

氣道炎癥反應(yīng)是造成支氣管哮喘患者氣道重塑的重要環(huán)節(jié)，氣道平滑肌內(nèi)持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)以及Th1/Th2細(xì)胞因子紊亂會影響MMP-9、TGF-β、CGRP等細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而造成氣道重塑、氣流受限[11-12]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員，能夠降解肺泡基質(zhì)以及細(xì)胞基底膜中的多種成分，促進(jìn)成纖維細(xì)胞在局部浸潤并誘導(dǎo)氣道重塑；TGF-β是MMP-9上游的調(diào)控因子，能夠通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來增加MMP-9的表達(dá)并參與氣道重塑的過程；CGRP具有抑制氣道重塑的作用，該作用的發(fā)揮依賴于RAAS系統(tǒng)活性的抑制以及多羥色胺分泌的增加。本研究通過分析上述血清中氣道重塑分子的含量可知，觀察組患者血清中MMP-9、TGF-β的含量均低于對照組，CGRP的含量高于對照組。進(jìn)一步分析氣道重塑所致氣道功能的改變可知，觀察組患者FEV1/FVC比值以及FEF25、FEF50、FEF75水平均高于對照組。這就說明孟魯司特聯(lián)合常規(guī)吸入劑治療能夠更為有效地調(diào)節(jié)氣道重塑相關(guān)細(xì)胞因子的分泌、改善氣道功能。

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合舒利迭吸入劑治療支氣管哮喘急性發(fā)作能夠減少哮喘發(fā)作次數(shù)和短效β2受體激動劑使用次數(shù)，同時抑制氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑并改善氣道功能。

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