陳玥，劉磊

（中國人民解放軍總醫(yī)院 1.臨床藥學(xué)中心，2.神經(jīng)外科，北京 100853）

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見并發(fā)癥。因存在血腦屏障，許多抗菌藥物在腦脊液和腦組織中達(dá)不到有效治療濃度，使得抗感染治療困難。鮑曼不動桿菌屬于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是一種條件致病菌，當(dāng)機體免疫力下降或接受侵襲性操作治療時，該菌易侵入機體引起感染，目前多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrugresistant acinetobacter bauman，MDR-AB）已成為神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染最常見的革蘭陰性桿菌，其耐藥率高、治療困難、也給患者帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1-2]。Ommaya囊為一種腦室外引流裝置，由1個可埋在頭皮下的扁平狀囊和1根可插入側(cè)腦室的引流管相接而組成，早期用于真菌性腦膜炎的治療，通過Ommaya囊間斷的局部給藥，可避開血腦屏障，維持較高的局部藥物濃度，提高治療效果，目前已經(jīng)廣泛用于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[2]。但用于MDR-AB顱內(nèi)感染的治療未見報道，本文報道近期利用Ommaya囊腦室內(nèi)給藥治療MDR-AB顱內(nèi)感染的經(jīng)驗，希望提高臨床MDR-AB顱內(nèi)感染的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

3例患者均為男性，年齡分別為67、65和3歲4個月，2例成人患者入院診斷為車禍多發(fā)傷、行血腫清除術(shù)，幼兒患者為顱頸交界畸形、行小腦扁桃體減壓硬膜擴大修補術(shù)，術(shù)前情況無特殊，既往病史無特殊。術(shù)后分別于第10、12和17天出現(xiàn)高熱，腰穿診斷為顱內(nèi)感染，病原菌為MDR-AB。經(jīng)靜脈聯(lián)合應(yīng)用抗感染藥物治療、腰大池引流并椎管內(nèi)給藥治療效果不佳，后給予Ommaya囊腦室植入，并腦室內(nèi)給藥。

1.2 Ommaya囊植入術(shù)

患者局部麻醉，在無菌條件下行Ommaya囊植入術(shù)。穿刺點定于冠狀縫前2 cm，中線右旁開2.5 cm，穿刺成功腦脊液引流通暢后將Ommaya囊置于頭皮下，逐層縫合頭皮。術(shù)后行Ommaya囊穿刺，接腦室外引流瓶引流腦脊液。

1.3 藥物治療

3例患者根據(jù)藥敏培養(yǎng)結(jié)果、前期抗生素應(yīng)用、當(dāng)前靜脈抗感染藥物使用及個體情況給予不同抗感染藥物行腦室內(nèi)給藥（見表1），藥物體積為10 ml，每次注藥前用無菌空針經(jīng)囊穿刺抽取腦脊液10 ml左右后再注藥，每次注藥后夾畢引流管1～2 h。

2 結(jié)果

3例患者按標(biāo)準(zhǔn)治療流程，選擇敏感/中介抗生素聯(lián)合用藥，并根據(jù)臨床藥師建議，根據(jù)抗菌藥物PK/PD調(diào)整藥物劑量和給藥頻率、時間，治療3～4 d后效果仍不佳。給予腰大池引流及椎管內(nèi)注射抗感染藥物，2例于次日、1例于第3天出現(xiàn)腰大池引流不通暢，拔除腰大池引流。轉(zhuǎn)為行每日腰穿給予椎管內(nèi)注射抗感染藥物，治療3 d后療效不佳。后續(xù)均出現(xiàn)腦脊液蛋白高、糖低、白細(xì)胞數(shù)極高、意識障礙、高顱壓，CT顯示腦膜炎+腦室炎（見表2）。在此期間1例患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)1次，與顱內(nèi)感染及大劑量β-內(nèi)酰胺類藥物治療有關(guān)，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。由于全身結(jié)合鞘內(nèi)給藥效果不佳，給予患者Ommaya囊腦室植入，接腦室外引流，并腦室內(nèi)給藥。治療3 d后再行腰大池引流，未再出現(xiàn)不通暢情況，保留引流管7～10 d后拔除。3例患者分別于治療第35、59和47 d體溫正常，意識轉(zhuǎn)清，腦脊液清亮，培養(yǎng)陰性。

表1 藥敏結(jié)果及治療藥物

表2 腦脊液炎癥指標(biāo)比較

3 討論

3.1 多重耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的藥物治療

CHINET監(jiān)測顯示，不動桿菌已經(jīng)位居腦脊液及其他無菌體液分離革蘭陰性菌的第1位，是顱內(nèi)感染的重要病原菌；不動桿菌對抗菌藥物耐藥率高，除對多黏菌素、替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米諾環(huán)素敏感性大于50%以外，其他藥物均高度耐藥[3]。我院微生物科數(shù)據(jù)顯示，除復(fù)方新諾明之外，鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物敏感率＜30%，需聯(lián)合治療。MDR-AB的常用治療方案有：以多黏菌素為核心、以舒巴坦復(fù)合制劑為核心及以替加環(huán)素為核心的治療方案等，并建議根據(jù)抗菌藥物PK/PD及患者肝腎功能進行給藥劑量調(diào)整[4]。實際治療過程中，由于國內(nèi)多黏菌素一般不可獲得、米諾環(huán)素及磺胺類藥物為口服制劑，一般采用頭孢哌酮舒巴坦鈉和（或）替加環(huán)素為核心聯(lián)合治療。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細(xì)菌具抗菌作用，頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性，國內(nèi)通常采用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療，一般推薦MDR-AB舒巴坦單日劑量應(yīng)達(dá)到8.0 g/d，國外甚至可用到12.0 g/d[5]。

MDR-AB顱內(nèi)感染治療中除細(xì)菌耐藥性高、需要聯(lián)合用藥之外，往往還面臨其他問題，如抗菌藥物的血腦屏障透過率低[6]；大劑量、長療程、多藥物聯(lián)合治療造成的肝腎功能、凝血功能異常、抗生素相關(guān)性腹瀉及癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)[7]；老年患者和兒童患者可應(yīng)用的藥物有限；昂貴的藥物治療費用等。顱內(nèi)鮑曼不動桿菌感染的推薦治療方案為美羅培南2 g，1次/8 h，3～4 h泵入[8]，然而廣泛采用的顱內(nèi)感染初始經(jīng)驗治療往往是萬古霉素+美羅培南的廣譜全覆蓋方案[9]，普遍存在血藥濃度不足、進而誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生的問題，一旦腦脊液檢出鮑曼不動桿菌，碳青霉烯類MIC一般較高，即使提高劑量也無法達(dá)到有效的治療濃度（腦脊液藥物濃度應(yīng)達(dá)到10倍MIC[10]），可選擇的其他方案只有頭孢哌酮舒巴坦、舒巴坦、米諾環(huán)素或多黏菌素鞘內(nèi)注射等聯(lián)合治療。替加環(huán)素由于不透過血腦屏障，不推薦用于治療顱內(nèi)感染，但也有個別文獻報道鞘內(nèi)注射有效[11]，本院治療中也發(fā)現(xiàn)對敏感的菌株，鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射替加環(huán)素聯(lián)合靜脈抗菌藥物，能夠有效治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染。老年患者由于多伴有臟器功能不全，增加治療難度，全身抗菌藥物使用往往容易造成不良反應(yīng)，使得治療無法繼續(xù)，鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥能夠減少全身抗菌藥物應(yīng)用，減少全身毒副作用的發(fā)生[12]，本文報道的2例老年患者在使用大劑量全身抗菌藥物時，均出現(xiàn)肝酶升高、急性腎功能不全等不良反應(yīng)，調(diào)整給藥方案及對癥治療后好轉(zhuǎn)，但抗感染治療效果不佳，聯(lián)合使用腦室內(nèi)給藥后，并未增加全身不良反應(yīng)，且提高顱內(nèi)病原菌的清除效果。兒童患者可用藥物有限，多數(shù)抗菌藥物為禁用或慎用，MDR-AB時往往僅有β-內(nèi)酰胺類藥物可以使用[13]，然而該類藥物具有神經(jīng)毒性，不推薦用于鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射，但在治療效果不佳時，也有文獻報道頭孢他啶、美羅培南等用于鞘內(nèi)給藥的治療方案[14]。本例兒童患者＜5歲，多種抗菌藥物禁用，美羅培南MIC極高無法達(dá)到有效治療濃度，長期大劑量靜脈抗菌藥物治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的抗生素相關(guān)性腹瀉，故給予腦室內(nèi)注射頭孢哌酮舒巴坦鈉，治療效果較好，并未出現(xiàn)藥物引發(fā)的癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)。

3.2 Ommaya囊腦室植入并腦室內(nèi)給藥的優(yōu)勢

指南指出，對于顱內(nèi)感染的治療，腦室外引流和徹底的外科清創(chuàng)是非常重要的[8]。靜脈用藥效果不明顯或病情危重時可考慮腦室內(nèi)或腰穿給藥，但是腰穿注射藥物時由于顱內(nèi)壓較高、滲透壓梯度、藥物濃度彌散不均勻等問題，仍建議采取謹(jǐn)慎態(tài)度。有研究認(rèn)為腦膜炎合并腦室內(nèi)感染時鞘內(nèi)注射難以奏效，此外鞘內(nèi)注射時需要藥物逆流向上，治療效果不如腦室內(nèi)注射[15]。腰大池引流操作簡便，引流效果顯著且容易控制，便于鞘內(nèi)給藥和動態(tài)觀察腦脊液變化，但腦脊液中絮狀物極容易堵塞腰大池引流管[16]。側(cè)腦室穿刺外引流術(shù)及腰大池穿刺引流術(shù)聯(lián)合使用，交替開放腦室外引流管及腰大池引流管，可以及時清除腦室及蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的有害物質(zhì)，避免其長時間停留造成的繼發(fā)損害，目前已在國內(nèi)外廣泛使用[17]。Ommaya囊的優(yōu)勢在于[18]：①能長期或永久性地留置，有利于反復(fù)穿刺囊或經(jīng)囊穿刺持續(xù)外引流，直至達(dá)到完全治療目的，極少出現(xiàn)逆行感染；②通過Ommaya囊反復(fù)抽取腦脊液或外接腦脊液引流能夠緩解腦積水、降低顱內(nèi)壓；③通過Ommaya囊將抗菌藥物直接注入到腦室系統(tǒng)，能夠直接提高局部的藥物濃度，增加治療效果；④Ommaya囊管較粗短，相比腰大池引流管不易堵塞，且更不易脫落，對患者活動影響較小。本文報道的3例患者采取Ommaya囊腦室植入并腦室內(nèi)給藥后，均在48～72 h內(nèi)即有明顯好轉(zhuǎn)，意識狀態(tài)轉(zhuǎn)清，腦脊液形狀改善，炎癥指標(biāo)降低，治療3 d后再行腰大池引流也可保證引流通暢，及時清除腦室和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的炎癥物質(zhì)，取得良好的治療效果。Ommaya囊的缺點在于：①價格較昂貴，植入操作相對復(fù)雜；②需嚴(yán)格無菌操作，避免外源性感染，如出現(xiàn)感染，必須拔除已感染的裝置；③留置時間及取出標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一的意見，需由臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗和患者個體情況進行判斷。對于臨床上多重耐藥菌導(dǎo)致的重癥顱內(nèi)感染，系統(tǒng)性抗菌藥物治療效果不佳時，Ommaya囊植入并腦室內(nèi)給藥還是存在一定的優(yōu)勢，值得進一步推廣研究。

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