申麗娟 黃 昕 黃玉香 冷 亮 陳偉平

1.深圳市龍崗中心醫(yī)院，廣東深圳 518116；2.湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系，湖南長沙 410013

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，2013年全球 有48.5萬新發(fā)病例，23.6萬名婦女死于該病[1]。在中國，每年約有3萬名婦女死于該病[2]。既往的研究已經(jīng)證實，人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)性感染是發(fā)生宮頸癌的必要病因[3-4]。然而，宮頸型別特異性HPV持續(xù)性感染的機制并未完全闡明[5]。有研究表明，肥胖者由于體內(nèi)脂肪的積累，雌激素合成及分泌增加，其發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險也增加[6]。因此，了解肥胖者中HR-HPV持續(xù)感染情況及其關(guān)聯(lián)程度和方向，對制定針對性的宮頸癌防治措施有重要意義。為了更好的促進(jìn)我國婦女的健康，我們在深圳龍崗地區(qū)開展調(diào)查，進(jìn)行前瞻性隨訪研究，以了解肥胖女性宮頸HPV的持續(xù)性感染情況及其影響因素，為制定預(yù)防宮頸HPV持續(xù)性感染策略和降低宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2016年6月，招募在深圳市龍崗醫(yī)院的體檢中心進(jìn)行女性職工宮頸HPV篩查的企事業(yè)單位，被選單位所有女性職工作為研究對象。此外，研究對象需符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥21歲，并有過性行為；（2）未妊娠；（3）具有完整宮頸。

1.2 調(diào)查問卷和隨訪

所有研究對象在填寫知情同意書入組后，需要填寫自行設(shè)計的調(diào)查問卷和進(jìn)行宮頸HPV-DNA的檢測，對于首次檢測陽性者需要在12個月后再次進(jìn)行宮頸HPV-DNA的檢測。調(diào)查問卷內(nèi)容包括年齡、職業(yè)等社會人口資料。

1.3 體查及HPV-DNA分型

采用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的杠桿式體重計和身高計進(jìn)行對受檢者進(jìn)行測量，根據(jù)身高、體重測量值計算體重指數(shù)（BMI，body mass index），BMI=體重 /身高2（kg/m2）。利用宮頸細(xì)胞刷收集研究對象的宮頸上皮脫落細(xì)胞，并置于細(xì)胞保存液中，-20oC冰箱保存待檢。按照美國Digene公司的HC2-HPVDNA檢測試劑盒提供的操作流程，對脫落宮頸細(xì)胞進(jìn)行DNA提取、擴增后進(jìn)行HPV-DNA分型檢測。每個標(biāo)本一次檢測13種高危型別HPV（HRHPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68型），檢測陽性的標(biāo)準(zhǔn)為病毒負(fù)荷半量（HPVDNA）≥ 1.0ng/L。

1.4 變量定義

根據(jù)研究對象的BMI，將研究人群其劃分為非超重或肥胖（＜ 23.0kg/m2），超重（23.0 ～ 27.4kg/m2）、肥胖（≥ 27.5kg/m2）和超重及肥胖（≥ 23.0kg/m2）。HR-HPV感染指任一型別HR-HPV檢測陽性；HR-HPV多重感染指兩種及以上型別的HR-HPV檢測呈現(xiàn)陽性。型別特異性HPV持續(xù)感染（type specific persistence HPV infection）指間隔12個月的兩次HPV檢測結(jié)果均為同一型別HPV陽性者；HPV一過性感染（transient HPV infection）指在間隔12個月的兩次分型檢測，第一次為陰性或兩次感染型別不同者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SAS9.2進(jìn)行統(tǒng)計分析，患病率采用Segi世界人口構(gòu)成進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，各分組間患病率及發(fā)病率的比較采用χ2檢驗，并計算95%可信區(qū)間（CI，confidence interval）；應(yīng)用非條件logistic回歸模型，估算超重、肥胖與HR-HPV感染之間的OR及95%CI；應(yīng)用二項分布回歸計算超重、肥胖與HPV持續(xù)性感染之間的RR及95%CI。所有檢驗顯著性水平，以雙側(cè)檢驗α取值0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況與首檢HR-HPV感染情況

本研究最終招募了224家單位，共5114名研究對象，平均年齡（46.8±10.6）歲，其中704人檢測為HR-HPV陽性，患病率13.77%（95%CI：12.85%～14.74%），標(biāo)化患病率16.78%（95%CI：15.78%～17.83%）；感染數(shù)最多的HPV型別為52、58和 16型，患病率分別為 4.16%，2.59% 和2.05%（表1）。有72例為多重型別HR-HPV感染，患病率1.41%（95%CI：1.12%～1.77%）），標(biāo)化患病率2.74%（95%CI：2.32%～3.22%）。

研究對象的一般情況及HR-HPV感染現(xiàn)狀如表2所示，年齡、文化程度不同者其HR-HPV感染情況不完全相同（P＜0.05）；已婚者感染率低于其他人群（P＜0.05）；不同職業(yè)者之間HR-HPV感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 超重及肥胖與HR-HPV感染

如表3所示，所有研究對象中超重934人（超重率 18.26%）、肥胖 277人（肥胖率 5.42%）。非超重或肥胖HR-HPV患病率為14.22%（95%CI：13.16%～15.53%）；超重及肥胖的HR-HPV患病率分別為12.30%（95%CI：10.57%～14.27%）和 12.27%（95%CI：8.92% ～ 16.66%），三 組 人群HR-HPV的患病率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.86，P ＞ 0.05）。

以非超重或肥胖者為對照，計算肥胖、超重與HR-HPV陽性的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，超重、肥胖、超重或肥胖與HR-HPV之間的關(guān)聯(lián)不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。為進(jìn)一控制混雜因素，采用多因素logistic回歸，在調(diào)整了研究對象的年齡、文化程度，職業(yè)和婚姻狀況后，超重、肥胖、超重或肥胖與HR-HPV患病之間的關(guān)聯(lián)仍無統(tǒng)計學(xué)意義，調(diào)整 OR值分別為 0.97（95%CI：0.61～ 1.23），0.95（95%CI：0.45 ～ 1.01） 和 0.96（95%CI：0.63～1.00）。見表 3。

表1 研究對象宮頸HR-HPV感染情況（n=5114）

表2 研究對象特征及首檢HR-HPV感染現(xiàn)狀

表3 女性超重肥胖與宮頸HR-HPV感染的關(guān)聯(lián)

2.3 型別特異性HR-HPV持續(xù)感染情況

704名首檢HR-HPV陽性的婦女在間隔12個月后，有378人呈現(xiàn)同一型別HRHPV的持續(xù)性感染，發(fā)生率為53.69%（95%CI：50.00%～57.35%）。持續(xù)性感染發(fā)生率較高的型別有52、58和33型，發(fā)生率分別為（57.28%，55.30%和51.85%），HPV16和18型的持續(xù)感染發(fā)生率分別為42.86%和51.79%。見表4。

表4 研究人群型別特異性HPV持續(xù)感染情況（n=704）

2.4 超重及肥胖與特異性型別HPV持續(xù)感染

如表5所示，非超重或肥胖特異型別HRHPV持 續(xù) 感 染 發(fā) 生 率 為49.73%（95%CI：45.59%～53.88%），超重、肥胖者的持續(xù)感染發(fā)生 率 為 64.35%（95%CI：55.26% ～ 72.51%）和82.35%（95%CI：66.49%～91.65%），三組人群HR-HPV持續(xù)感染發(fā)生率不完全相同，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=19.89，P ＜ 0.05）。

表5 女性超重肥胖與宮頸HR-HPV持續(xù)感染的關(guān)聯(lián)

以非超重或肥胖者為非暴露組，計算肥胖、超重與特異型別HR-HPV持續(xù)感染的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，超重、肥胖、超重或肥胖與HR-HPV之間的RR值分別為 1.29（95%CI：1.00 ～ 1.67），1.66（95%CI：1.12～ 2.44）和 1.38（95%CI：1.10～ 1.73），均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表5）。為進(jìn)一控制混雜因素，采用多因素二項回歸，在調(diào)整了研究對象的年齡、文化程度，職業(yè)和婚姻狀況后，超重與HR-HPV持續(xù)感染之間的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.13（95%CI：0.96 ～ 1.35）），但是肥胖、超重及肥胖與HR-HPV持續(xù)感染之間的關(guān)聯(lián)仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，調(diào)整RR值分別為1.31（95%CI：1.03～ 2.00）和 1.18（95%CI：1.01～ 1.46）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示深圳龍崗區(qū)女性宮頸HR-HPV患 病 率 為13.77%（95%CI：12.85%～14.74%），經(jīng)標(biāo)化后患病率為16.78%（95%CI：15.78% ～ 17.83%），該患病水平稍高于中國城市人口宮頸高危型HPV平均患病率水平（16.0%（95%CI：15.7% ～ 16.3%）[7]）， 也 遠(yuǎn)高于全球?qū)m頸HPV平均患病率（11.7%（95%CI：11.6%～11.7%））[8]，提示需要加強深圳龍崗區(qū)女性的生殖道健康的宣教工作。同一型別HRHPV的持續(xù)性感染，發(fā)生率為53.69%（95%CI：50.00%～57.35%）。持續(xù)性感染發(fā)生率較高的型別有52、58和33型。超重及肥胖并不增加HR-HPV感染的風(fēng)險，但是超重及肥胖HR-HPV感染者中發(fā)生持續(xù)感染的風(fēng)險較非超重肥胖者顯著增加。

不同國家和地區(qū)間HPV的主要感染型別存在差異性[7-8]。在貴陽、西安、沈陽和南寧地區(qū)的最常見的感染型別為16，52和58型，而在上海地區(qū)的常見型別為16，18和83型，合肥地區(qū)為16，33和82型[8]；浙江地區(qū)為 52，16和 58型[9]；新疆地區(qū)為16，51和31型[10]。本研究顯示，深圳龍崗女性宮頸HR-HPV感染的主要型別為52、58和16型，與深圳其他地區(qū)的研究報道一致[11]。不同年齡段女性HR-HPV感染情況不完全相同，在本研究呈現(xiàn)出低年齡段（＜30歲）和高年齡組（≥45歲）人群較高的情況，與其他研究者的結(jié)論相似[12]，可能與低年齡段女性性生活頻繁及高年齡組女性免疫能力發(fā)生下降有關(guān)[12]?；橐鰻顩r會影響患者本人及其性伴侶發(fā)生高危性行為的風(fēng)險及頻率[13]，本研究發(fā)現(xiàn)未婚者HR-HPV感染率高于已婚者。

據(jù)估計80%的女性在50歲之前的某些時段均感染過HPV，絕大多數(shù)情況是HPV在一年內(nèi)被機體自動清除從而呈現(xiàn)一過性感染[14]，只有部分婦女會發(fā)展為持續(xù)性感染。本研究顯示，53.69%（95%CI：50.00%～57.35%）的女性在宮頸感染HPV一年后呈現(xiàn)型別特異性HPV持續(xù)性感染，該結(jié)果與Rositch AF[15]對86個研究，超過10萬名婦女進(jìn)行的型別特異性HR-HPV持續(xù)性感染進(jìn)行的meta分析結(jié)果相似（43.5%（95%CI：30.8% ～ 57.6%））。宮頸 HPV持續(xù)性感染的婦女約有20%會在未來五年發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變或?qū)m頸癌[16]。因此，預(yù)防HPV持續(xù)性感染或?qū)υ摬糠秩巳哼M(jìn)行干預(yù)是預(yù)防宮頸癌的主要策略。不同型別HPV持續(xù)性感染發(fā)生率有所不同，HPV16、18、31、52和58型感染較其他型別更容易發(fā)展成為持續(xù)性感染[17-18]。本研究的結(jié)果顯示研究人群高危型HPV的持續(xù)性感染的主要型別依次為52、58和33、18、31和16型，持續(xù)性感染測量的間隔時間差異可能是造成結(jié)果差異的原因之一。

肥胖者發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險增加[6]，而HR-HPV是宮頸癌發(fā)生的必要病因[3-4]，因此研究者開始關(guān)注肥胖與HR-HPV感染、HR-HPV持續(xù)感染的關(guān)聯(lián)。根據(jù)我們的檢索，目前關(guān)于肥胖與HPV感染的報道僅有兩篇[18-19]：Liu等[19]在2008～2010年對696名女性進(jìn)行了HPV初篩，后對其中132名HPV陽性的婦女隨訪了2年，比較了肥胖者（BMI≥30kg/m2）與非肥胖者（BMI＜30kg/m2）者HPV的患病率、新發(fā)感染率和清除率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖與HR-HPV患病、HR-HPV新發(fā)感染及HR-HPV持續(xù)性感染之間的關(guān)聯(lián)均無統(tǒng)計學(xué)意義；然而，2003～2010年參與美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查的（NHANES）4172名婦女[20]的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，肥胖者感染HR-HPV的風(fēng)險降低（OR=0.77，（95%CI：0.62～0.95）。該效應(yīng)可能由于肥胖女性較其他女性發(fā)生性行為的次數(shù)減少，使得其HPV感染機會降低造成[20]。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)超重或肥胖者感染HR-HPV的風(fēng)險稍低于其他人群，但該關(guān)聯(lián)僅存在邊界統(tǒng)計學(xué)效應(yīng)（OR=0.96（95%CI：0.63～ 1.00））。通過12個月后的隨訪，我們還探討了肥胖與HPV持續(xù)感染的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超重及肥胖HR-HPV感染者中發(fā)生持續(xù)感染的風(fēng)險較非超重肥胖者顯著增加（RR=1.18（95%CI：1.01 ～ 1.46）），這可能是肥胖增加宮頸癌的風(fēng)險途徑之一。

綜上所述，本研究的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，深圳龍崗區(qū)女性的宮頸高危型HPV標(biāo)準(zhǔn)化患病率16.78%，高于全國城市人口平均水平；53.69%的高危型HPV感染者可發(fā)展為持續(xù)性感染；超重及肥胖并不增加HRHPV感染的風(fēng)險，但是超重及肥胖HR-HPV感染者中發(fā)生持續(xù)感染的風(fēng)險較非超重肥胖者顯著增加。

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