文圖/《中醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

日前，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科主任醫(yī)師張含教授介紹了視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫發(fā)病機(jī)制在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的新進(jìn)展和臨床實(shí)踐成果。視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）是眼科常見病,也是視力障礙的主要原因。視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）在40歲以上人群的發(fā)病率約為0.5%，是第二大視網(wǎng)膜血管病。張含教授首先介紹了臨床常見的幾個(gè)病例。病例一：65歲女性視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者，初診時(shí)黃斑水腫癥狀不明顯，進(jìn)行抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療后效果較好，黃斑水腫消失，停藥后未復(fù)發(fā)。這是臨床結(jié)局好的病例，但我們?cè)谂R床上更多見的是這樣的病例：病例二：60歲男性視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者依從性較好，接受多次抗VEGF治療后，黃斑水腫消失，但停藥后又復(fù)發(fā)。病例三：40歲男性CRVO患者初診時(shí)黃斑水腫并不嚴(yán)重，治療后期對(duì)抗VEGF藥物逐漸失去反應(yīng)且黃斑水腫進(jìn)一步加重。我們由此產(chǎn)生思考，造成CRVO患者對(duì)抗VEGF治療不敏感的原因是什么？臨床該如何處理？

1855年，Richard Liebreich與Theodor Karl Gustav von Leber首次報(bào)告了視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）病例后，有關(guān)RVO的研究一直在深入，但是其發(fā)病機(jī)制、臨床分型及治療方案至今仍存在爭(zhēng)議。張含教授認(rèn)為，RVO患者視力損害的主要原因是其并發(fā)癥黃斑水腫（ME）、視網(wǎng)膜新生血管、新生血管青光眼（NVG）、玻璃體積血以及視網(wǎng)膜缺血所致的組織損傷。視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）及視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO），視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）與BRVO在發(fā)病危險(xiǎn)因素、預(yù)后及治療方案等方面存在差異，在臨床中如果將這兩種疾病混在一起進(jìn)行研究，得到的信息往往是有偏差或不全面的。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，年輕的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者形成了一個(gè)特殊群體，經(jīng)仔細(xì)檢查后往往存在血液高粘滯性/高凝狀態(tài)的因素。其發(fā)病主要有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、眼局部因素和不明原因，對(duì)待這些患者，應(yīng)該重視全身情況，進(jìn)行相關(guān)檢查，治療時(shí)要兼顧全身情況管理。

既往廣被接受的觀點(diǎn)認(rèn)為，CRVO的發(fā)病機(jī)制是篩板水平的血栓形成。1981年的文獻(xiàn)對(duì)大量的尸體眼進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，CRVO患者眼靜脈部位有血栓形成。同時(shí)發(fā)現(xiàn)很多CRVO患者靜脈阻塞部位存在再通現(xiàn)象。可以觀察到阻塞部位有后續(xù)管腔形成，中間存在血細(xì)胞，提示這種再通很可能是功能性再通，也說明了為何臨床上有些患者能實(shí)現(xiàn)自愈。

當(dāng)前對(duì)CRVO繼發(fā)黃斑水腫發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究開展較多。2017年一篇綜述文獻(xiàn)提到，除了臨床常見的視網(wǎng)膜內(nèi)屏障通透性增加，也能見到視網(wǎng)膜下存在的中央靜脈阻塞。視網(wǎng)膜細(xì)胞存在引流系統(tǒng)，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE細(xì)胞）、Muller細(xì)胞可把視網(wǎng)膜的液體引向脈絡(luò)膜或玻璃體。當(dāng)這種機(jī)制下降，平衡被打破后也會(huì)引發(fā)黃斑水腫。這是之前較少認(rèn)識(shí)的機(jī)制。另外的RVO黃斑水腫發(fā)病機(jī)制中，還提到了神經(jīng)血管單元，包括神經(jīng)元細(xì)胞、Muller細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)合體并相互作用，在某些疾病中它們的相互作用被打破，造成視網(wǎng)膜屏障的破壞和血流的調(diào)節(jié)。

□張含：針對(duì)CRVO病因的新療法是探索的方向

在糖尿病性黃斑水腫（DME）的發(fā)病機(jī)制中，視網(wǎng)膜局部缺血可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）和Muller細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），而VEGF又會(huì)進(jìn)一步增加血管的通透性，引起視網(wǎng)膜水腫和新生血管形成。另有研究顯示，在糖尿病性黃斑水腫的病理過程中，炎癥反應(yīng)和炎癥因子都起到關(guān)鍵的作用。

CRVO的發(fā)病機(jī)制與糖尿病性黃斑水腫的機(jī)制有相似之處，比如在其發(fā)病過程中強(qiáng)調(diào)Muller細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種增殖性相關(guān)炎癥因子，因此在開展抗VEGF治療CRVO后，還要強(qiáng)調(diào)多靶點(diǎn)抗炎治療：包括血液稀釋療法、重組組織型纖溶酶原激活劑（rtpA）、放射狀視神經(jīng)切開（RON）和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜靜脈吻合術(shù)等。

找準(zhǔn)病因，切入CRVO并發(fā)癥治療

臨床上很多醫(yī)師容易把CRVO和CRVO并發(fā)癥兩種疾病的治療混為一談，我們?cè)谂R床上更多的是進(jìn)行CRVO并發(fā)癥的治療。對(duì)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫（CRVO-ME）多采用抗VEGF治療、激素治療和玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)。

對(duì)CRVO并發(fā)癥的病因治療（比如對(duì)血栓的治療），很少得到研究者的關(guān)注，原因就在于目前此類研究還未能取得很大的進(jìn)展。張含教授由此切入介紹了對(duì)CRVO-ME病因治療的相關(guān)進(jìn)展。近年來治療RVO的研究熱點(diǎn)之一是抗VEGF藥物，目前應(yīng)用于RVO-ME患者治療的抗VEGF藥物主要有雷珠單抗、阿帕西普和康柏西普。在視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫（CRVO-ME）的一篇綜述中，納入了一些相關(guān)的臨床研究。其中有兩項(xiàng)研究報(bào)道了雷珠單抗治療CRVO-ME取得的解剖學(xué)和視力的獲益，另一項(xiàng)研究采用阿帕西普治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫也取得了與雷珠單抗相似的獲益結(jié)果。山東省立醫(yī)院眼科趙博軍教授近期也發(fā)表了康柏西普治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫臨床研究的文章，期待更多文章探討相關(guān)問題。

研究認(rèn)為VEGF在生理和病理的血管生成中都是必不可少的重要誘導(dǎo)因子，如能抑制VEGF的活性,可有效地控制新生血管的生成?？蛋匚髌盏瓤筕EGF融合蛋白通過抑制新生血管生長(zhǎng)、減少滲出、減輕水腫，從而穩(wěn)定或改善視力。

兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，激素地塞米松玻璃體緩釋植入劑OZURDEX用于治療成年患者中由RVO繼發(fā)的黃斑水腫，治療后患者解剖結(jié)構(gòu)和視力改善方面的獲益明顯。地塞米松玻璃體緩釋植入劑在歐洲很多國(guó)家已成為RVO的一線治療。

2012年張含教授發(fā)表在《美國(guó)眼科學(xué)雜志》（American Journal of Ophthalmology）的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，玻璃體腔內(nèi)注射貝伐珠單抗（Avastin）可改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫。

納入的40例（40眼）特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管（ICNV）患者進(jìn)行視功能和解剖學(xué)改變觀察，患者均接受了單次1.25mg 貝伐珠單抗玻璃體內(nèi)注射，每4周進(jìn)行一次隨訪并進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描（OCT），如OCT測(cè)定存在視網(wǎng)膜內(nèi)水腫、視網(wǎng)膜下積液（SRF），和（或）RPE脫離則進(jìn)行重復(fù)注射。經(jīng)過12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，患者平均最佳矯正視力（BCVA）由基線的0.53 LogMAR（最小分辨角的對(duì)數(shù)視力）提高到0.29 LogMAR（P＜0.001），平均視網(wǎng)膜中央厚度由321μm降至237μm（P＜0.001）。所有眼睛（100%）視力均穩(wěn)定或改善，其中28眼（70%）視力提高2行或以上。所有病灶均位于CNV瘢痕期，熒光素血管造影檢查均未見后期熒光素滲漏，OCT檢查未觀察到局灶性水腫、SRF和/或視網(wǎng)膜色素上皮脫離（PED），無藥物相關(guān)全身或眼部副作用。提示玻璃體腔內(nèi)注射貝伐珠單抗治療中心凹下特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管（CNV）短期內(nèi)能改善最佳矯正視力（BCVA）且安全耐受性良好，但其長(zhǎng)期療效和安全性、最佳給藥劑量及次數(shù)、間隔時(shí)間，仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究給予評(píng)價(jià)。（Han Zhang，et al.American Journal of Ophthalmology，2012，153（2）：300-306）

多靶點(diǎn)治療，可減少抗VEGF治療次數(shù)

近年來，針對(duì)一些視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫（CRVO-ME）患者進(jìn)行抗VEGF治療后仍反復(fù)發(fā)作的情況,有研究者試圖開展抗VEGF和抗炎的聯(lián)合治療，比如韓國(guó)延世大學(xué)附屬塞布蘭斯醫(yī)院眼科教授高亨俊所做的抗VEGF治療聯(lián)合抗炎治療視網(wǎng)膜血管病研究、趙博軍教授抗VEGF+抗炎聯(lián)合治療等研究也引起了一定的爭(zhēng)論。一種觀點(diǎn)認(rèn)為兩種治療結(jié)合后效果并不明顯，而另一種觀點(diǎn)認(rèn)為聯(lián)合治療可以取得更好的效果。但不可否認(rèn)的是，聯(lián)合治療可使抗VEGF治療的次數(shù)減少。

張含教授表示，對(duì)于CRVO-ME患者玻璃體后脫離未形成、有黃斑因素的患者更適合玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療，但在我國(guó)并不作為首選方式推薦，但在日本卻正好相反。大部分文獻(xiàn)報(bào)道玻璃體切割術(shù)后包括內(nèi)界膜剝除、補(bǔ)充激光光凝對(duì)CRVO-ME的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)消退有明顯效果，但對(duì)視力的恢復(fù)仍存在爭(zhēng)議。

CRVO的4大治療策略

按視網(wǎng)膜血流灌注程度，CRVO可分為非缺血型和缺血型（無灌注面積＞10DD）兩類，其中85%的非缺血型CRVO患者的視力可維持在0.1以上且視力預(yù)后較好；18%～20%的CRVO患者為缺血型且預(yù)后不佳。有20%的患者可從非缺血型轉(zhuǎn)化為缺血型。對(duì)缺血型CRVO及新生血管治療主要采用激光光凝、抗VEGF治療和視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù)。對(duì)CRVO的病因治療主要有血液稀釋療法、rtPA治療、放射狀視神經(jīng)切開和視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜靜脈吻合術(shù)。

一是血液稀釋療法。由于部分CRVO患者存在血液高粘滯性/高凝狀態(tài)，血液稀釋療法在歐洲尤其是德國(guó)是作為比較常規(guī)的療法推薦，一項(xiàng)近期的德國(guó)臨床研究納入CRVO病程＜8周的患者隨機(jī)分為兩組：血液稀釋療法+雷珠單抗（IVR）治療組和血液稀釋療法組，治療2月后開放，隨訪12個(gè)月。單獨(dú)血液稀釋療法組在符合條件時(shí)可以接受雷珠單抗治療。治療2個(gè)月時(shí)，兩組間最佳矯正視力（BCVA）增進(jìn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而治療2個(gè)月時(shí)血液稀釋療法+IVR組在平均中央視網(wǎng)膜厚度（CRT）下降方面表現(xiàn)更優(yōu)，血液稀釋療法+IVR聯(lián)合療法可以使雷珠單抗（IVR）注射次數(shù)減少，血液稀釋療法組30%的病例在12個(gè)月內(nèi)無需雷珠單抗（IVR）治療。目前這種聯(lián)合治療方式在國(guó)內(nèi)進(jìn)行得比較少，可能是今后需要關(guān)注的方向。

二是重組組織型纖溶酶原激活劑（rtpA）溶栓治療。早期有嘗試通過將rtPA注入玻璃體腔內(nèi)治療CRVO，但療效不佳。近期有研究者將rtPA通過血管手術(shù)注入視網(wǎng)膜中央靜脈內(nèi)來達(dá)到溶栓的效果。前不久發(fā)表的一篇文獻(xiàn)報(bào)道，納入CRVO病程＜4周患者（溶栓以病程短效果更優(yōu)），12只眼隨訪12個(gè)月的研究取得較好結(jié)果，其中6只眼視力增進(jìn)＞5行，2只眼視力增進(jìn)＞8行。通過改良手術(shù)技術(shù)——在rtPA藥物中加入熒光素鈉染料，藥物注入時(shí)在顯微鏡下可清晰看到靜脈血液流向，便于調(diào)整注射角度。

后續(xù)治療包括黃斑格柵激光光凝、局部曲安奈德（TA）應(yīng)用、全視網(wǎng)膜激光光凝（PRP）。但研究存在的問題是術(shù)后未行熒光素眼底血管造影（FFA）觀察成功溶栓后視網(wǎng)膜血管循環(huán)改善的狀態(tài)。

三是放射狀視神經(jīng)切開術(shù)（RON）。國(guó)內(nèi)很早就開展了相關(guān)研究。2004年張卯年等就發(fā)表了視神經(jīng)切開術(shù)治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的初步報(bào)告，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞是視盤局部的壓力過大造成血栓形成。經(jīng)睫狀體平坦部行視盤鼻側(cè)放射狀視神經(jīng)切開，通過減輕鞏膜環(huán)視神經(jīng)出口處對(duì)視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈的壓力，來減輕RVO患者黃斑水腫從而改善視力。術(shù)后1～3個(gè)月分別行眼底照像、FFA及OCT檢查。結(jié)果顯示術(shù)后1個(gè)月內(nèi),所有患者視網(wǎng)膜或黃斑水腫均減輕或消退。有研究者指出，在切開部位形成了脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的側(cè)枝循環(huán)，其真正機(jī)制是視盤松解減壓還是吻合形成還有待進(jìn)一步研究。但手術(shù)的安全性及并發(fā)癥影響了RON的廣泛應(yīng)用。

四是視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜靜脈吻合術(shù)，早期我院也曾嘗試開展，使用激光擊穿視網(wǎng)膜靜管壁及其附近的Bruch膜,利用壓力差使視網(wǎng)膜靜脈和脈絡(luò)膜靜脈吻合形成。這種繞道改善循環(huán)的方法成功率不高，因此目前開展較少。近期的一項(xiàng)激光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜靜脈吻合術(shù)組與未治療組的療效對(duì)比觀察。76.4%眼吻合形成，成功吻合眼視力提高11.7個(gè)字母，成功吻合眼只有4.9%進(jìn)展為缺血型，18.2%吻合部位CNV、9.1%視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù)。研究也提出了新的手術(shù)改良方法提高吻合的成功率。

張含教授總結(jié)，從發(fā)病危險(xiǎn)因素出發(fā)的治療，應(yīng)把握全身情況，積極治療相關(guān)疾病。從發(fā)病機(jī)制出發(fā)的治療，則采用多靶點(diǎn)、新靶點(diǎn)的開發(fā)如高效、長(zhǎng)效的抗VEGF治療等方法。針對(duì)CRVO發(fā)病原因的新療法開發(fā)和黃斑水腫（ME）的個(gè)性化治療是我們今后探索的方向。