王珺婷, 鐘 鳴, 劉 潔

(1.中國醫(yī)科大學 口腔醫(yī)學院，沈陽 110002； 2.中國醫(yī)科大學 中心實驗室，沈陽 110002)

1 IL-33概述

1.1 IL-33的生物學特點

Baekkevold等[1]在小靜脈高壁內(nèi)皮細胞中分離得到IL-33分子，并命名為“高壁內(nèi)皮細胞來源的核因子(NF-HEV)”。Schmitz等[2]通過搜索序列數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)該基因序列與IL-1，白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)相似，將其歸類為IL-1家族，并命名為IL-33。IL-33的編碼基因位于9號染色體短臂上的7個外顯子，N端1-3外顯子編碼結(jié)構(gòu)包括核定位序列和染色質(zhì)結(jié)合序列，C末端4-7外顯子編碼細胞因子結(jié)構(gòu)域[3]。因此，IL-33是一個雙功能蛋白，既是促炎細胞因子，又是具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄功能的細胞核因子。

IL-33不具有與炎癥相關(guān)的半胱天冬酶(Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5)直接剪切位點，而是通過激活細胞中半胱天冬酶(Caspase-3和Caspase-7)產(chǎn)生IL-331-178和IL-33179-270,這些形式主要由凋亡的細胞釋放并且生物活性很低[4]。最近研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞和肥大細胞中的絲氨酸蛋白酶、組織蛋白酶G和彈性蛋白酶可裂解全長IL-331-270并產(chǎn)生成熟的形式IL-3395-270、IL-3399-270和IL-33109-270，這些形式均由損傷或壞死的細胞釋放到胞外，并且比全長IL-33的生物學活性高10倍、甚至30倍[5]。全長IL-331-270與組蛋白相互作用，促進染色質(zhì)凝集，并通過P65抑制核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor kappa binding，NF-κB)信號通路的轉(zhuǎn)錄活性，使NF-κB表達基因變?nèi)?，從而抑制了炎癥反應[6]。綜上所述，細胞核內(nèi)的全長IL-331-270不具有促炎反應。當細胞損傷或壞死時，釋放到細胞外的成熟IL-3395-270、IL-3399-270和IL-33109-270促進炎癥反應，激活免疫系統(tǒng),提供了損傷信號。IL-33在多種疾病中發(fā)生作用，如過敏、自身免疫性疾病、變態(tài)反應性疾病、心血管疾病、感染和腫瘤[7]。在這里，我們主要總結(jié)IL-33在腫瘤中的作用。

1.2 IL-33的受體ST2

1989年Tominaga等[8]在BALB/c-3T3細胞系中發(fā)現(xiàn)ST2基因，ST2由IL1RL1基因編碼，有sST2、ST2L、ST2V和ST2LV 4種亞型，其中sST2不具有跨膜序列，可分泌到細胞外，為可溶型ST2，僅表達于肥大細胞和成纖維細胞中。ST2L具有跨膜序列，不能分泌到細胞外，為跨膜型ST2，表達于成纖維細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、Th2(helper T cell2，Th2)淋巴細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)和NKT細胞等，并可在巨噬細胞中誘導產(chǎn)生[9]。ST2L與IL-1受體輔助蛋白和IL-33結(jié)合，刺激信號通路，激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)等途徑[10]。

1.3 IL-33/ST2信號通路

IL-1受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP)是ST2與IL-33結(jié)合的共受體，增加了ST2對IL-33的親和力，IL-33、ST2和IL-1RAcP組成異二聚體，將信號傳導到細胞內(nèi)，募集髓樣分化因子88(myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)及其相關(guān)蛋白IL-1R相關(guān)激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinase1，IRAK1)、相關(guān)蛋白IL-1R相關(guān)激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase4，IRAK4)與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor necrosis factor-associated factor 6，TRAF6)分子結(jié)合，激活NF-κB、MAPK等途徑，強烈誘導前炎癥因子和趨化因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮生物學效應[11](圖1)。

IL-33/ST2信號是通過多種機制調(diào)節(jié)。在肥大細胞中，酪氨酸激酶受體c-kit可正向調(diào)節(jié)信號通路[12]。而IL-1受體家族成員單一免疫球蛋白IL-1受體相關(guān)因子/Toll IL-1R8 (SIGIRR，又稱TIR8)可以負向調(diào)節(jié)IL-33/ST2信號通路[13]。sST2也可作為誘騙受體，與IL-33結(jié)合，對IL-33/ST2信號通路起負性調(diào)節(jié)作用，Tong等在培養(yǎng)上皮性卵巢癌細胞時發(fā)現(xiàn)，加入sST2培養(yǎng)的癌細胞減少了，并且Ki-67的表達也減少了[14]。

2 IL-33與腫瘤

2.1 IL-33及其受體的促腫瘤作用

炎癥與腫瘤之間存在著密切的關(guān)系。各種炎癥細胞因子或者細胞因子相關(guān)介質(zhì)對腫瘤細胞的增殖與凋亡活動具有直接作用，從而影響腫瘤細胞的行為[15]。當機體受到感染或在創(chuàng)傷修復時會持久激活和趨化大量白細胞如巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞聚集在損傷部位，通過分泌多種不同的生長因子、炎性因子，促進腫瘤細胞生長，并使腫瘤成為永不愈合的創(chuàng)傷[16]。因此，腫瘤炎性微環(huán)境的維持在啟動及促進腫瘤惡性演進的過程中發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用。

圖1 IL-33/ST2信號通路[11]Fig 1 IL-33/ST2 signaling pathway

IL-33在多種細胞中表達，包括上皮細胞、纖維母細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、肥大細胞、樹突狀細胞以及成骨細胞等，這些細胞損傷時釋放IL-33，而IL-33可以根據(jù)細胞類型產(chǎn)生不同的炎癥反應[3]。IL-33誘導Th2淋巴細胞產(chǎn)生白細胞介素-5(interleukin-5，IL-5)和白細胞介素-13(interleukin-13，IL-13)等細胞因子；IL-33刺激肥大細胞產(chǎn)生白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細胞介素-5(interleukin-5，IL-5)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等細胞因子；IL-33使中性粒細胞遷移，巨噬細胞產(chǎn)生活性表型M2，嗜酸性粒細胞脫顆粒，并產(chǎn)生活性氧和IL-5[17]。因此，IL-33是腫瘤炎性微環(huán)境的主要成分，其促進著腫瘤的發(fā)生發(fā)展。腫瘤的發(fā)生是多階段、多因素的惡性轉(zhuǎn)化過程。IL-33主要通過以下機制促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2.1.1 促進腫瘤的免疫調(diào)節(jié)

T淋巴細胞在機體免疫調(diào)節(jié)和免疫應答中具有重要作用，根據(jù)其在發(fā)育過程中細胞表面抗原不同，將其分為CD4+T細胞和CD8+T細胞，免疫應答過程中CD4+T細胞對宿主防御和炎癥性反應均有重要作用[18]。CD4+T細胞有多個亞群，包括Th1(helper T cell1，Th1)、Th2、Th17(helper T cell17，Th17)、Th9(helper T cell9，Th9)、調(diào)節(jié)性T細胞(Regulatory cells，Treg)等細胞[19]。正常情況下，Th1細胞、Th2細胞及其相關(guān)細胞因子是處于一個動態(tài)平衡狀態(tài)，在維持機體免疫平衡狀態(tài)起到重要作用；在腫瘤微環(huán)境中，機體對腫瘤的免疫反應以Th1型免疫反應為主，若發(fā)生偏移，形成Th2型免疫反應，就會造成免疫功能的改變，并促進腫瘤發(fā)展[20]。

ST2是選擇性表達在Th2細胞表面，而在Th1細胞上不表達，在炎癥環(huán)境中，細胞損傷可以導致IL-33的釋放，通過IL-33/ST2信號通路促進腫瘤的發(fā)生[10]。同時，在腫瘤微環(huán)境中也可產(chǎn)生IL-33，通過IL-33/ST2信號通路激活下游NF-κB等通路，誘導Th2型細胞因子分泌增多，Th1型細胞因子分泌減少，使得原本的平衡狀態(tài)向Th2型偏移，促進腫瘤發(fā)展和免疫逃逸[21]。Jovanovic等[22]制作小鼠乳腺癌模型的研究發(fā)現(xiàn)IL-33可以誘導野生型小鼠的Th2細胞分泌白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)和IL-13，并且IL-33可以刺激未成熟的樹突狀細胞產(chǎn)生Treg，從而共同促進腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移；此外，ST2L信號可能引起腫瘤細胞產(chǎn)生胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素，其誘導樹突狀細胞產(chǎn)生IL-4與IL-10、IL-13共同促進腫瘤的免疫逃逸，在ST2L缺乏的小鼠體內(nèi)，IL-33不能誘導Th2型細胞因子分泌，在這種情況下，M1型巨噬細胞產(chǎn)生白細胞介素-12(interleukin-12，IL-12)，成熟樹突狀細胞，并促進Th1細胞分泌IFN-γ，激活NK、NKT細胞和CD8+的T淋巴細胞，從而促進抗腫瘤免疫。

2.1.2 促進腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移

經(jīng)大量的研究表明，IL-33可以通過以下幾種方式促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

1)通過激活MAPKs信號通路。ERK1/2通路屬于MAPKs通路的一條分支，ERK1/2通路可以改變TGF-β，從而干擾細胞的抗增殖作用[23]。研究表明，IL-33及其受體ST2誘導ERK1/2通路的激活，并增加金屬蛋白酶(MMP-3)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的分泌，從而促進胃癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移[24]。Tong等[14]通過研究信號通路表明，IL-33增加ERK和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)的磷酸化，ERK和JNK也屬于MAPKs通路的分支，使用ERK抑制劑U0126和JNK抑制劑SP600125，發(fā)現(xiàn)IL-33對上皮性卵巢癌細胞(EOC)增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用得到抑制。

2)通過激活NF-κB信號通路。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，在整個生命過程中起著至關(guān)重要的作用，包括免疫反應、炎癥、細胞生長和存活，NF-κB信號通路的激活可以誘導金屬蛋白酶(MMP-2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達增加,促進腫瘤血管的生成，增強腫瘤的增殖與侵襲能力[25]。不僅如此，NF-κB亞基P65可以誘導上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，EMT是腫瘤發(fā)生發(fā)展中一種關(guān)鍵的細胞機制，通過改變細胞形態(tài)和細胞性質(zhì)，使細胞與細胞之間的黏附消失，從而促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[26]。

2.1.3 促進腫瘤血管的生成

一氧化氮(nitric oxide, NO)一般具有擴張血管等有益的生理作用，但其作用隨著所處環(huán)境而改變，在腫瘤微環(huán)境中，低濃度的NO有助于血管生成，使腫瘤的血流量增加，營養(yǎng)增多，促進了腫瘤的生長[27]。IL-33及其受體ST2通過TRAF6介導的內(nèi)皮型一氧化氮合酶途徑，使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，從而誘導血管生成和增加血管通透性[28]。Ishikawa等[29]通過CD34染色舌鱗狀細胞癌間質(zhì)，計算微脈管密度(microvessel density，MVD)，發(fā)現(xiàn)IL-33的表達與MVD成正相關(guān)，證實IL-33可以誘導血管生成。在結(jié)腸癌小鼠模型中，腺瘤狀細胞產(chǎn)生IL-33，并激活肥大細胞和上皮下肌纖維母細胞。這些細胞釋放VEGF、破骨細胞分化因子(TNF-related activation-induced cytokine，TRANCE)等，從而促進腫瘤的生長[30]。

2.2 IL-33及其受體的抗腫瘤作用

最新的研究表明，由于ST2L還在NK、NKT、CD8+T等細胞中表達，這些細胞在IL-33刺激下產(chǎn)生IFN-γ，提示了IL-33/ST2可以增強抗原特異性Th1細胞和CD8+T細胞的免疫反應，其在提高腫瘤監(jiān)測和抗腫瘤免疫中的作用是值得研究的[9]。Gao等[31]制作小鼠B16黑色素瘤和肺癌模型，并發(fā)現(xiàn)IL-33可以抑制小鼠腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。IL-33誘導NF-κB的活化，并增加CD69的表達，CD69是CD8+T細胞和NK細胞亞群的一個活化標志，從而激活了CD8+T細胞和NK細胞，并發(fā)揮抗腫瘤作用[32]。此外，IL-33和IL-12能刺激Tc1細胞生產(chǎn)IFN-γ，IL-12和IFN-γ共同刺激NK細胞和NKT細胞，IL-33和IL-12還可以促進CD8+T細胞，促進Th1型免疫反應，共同發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。

目前，對IL-33及其受體的抗腫瘤作用的研究還在不斷地深入。在不同腫瘤所在的各種腫瘤微環(huán)境中，IL-33對腫瘤的作用是不同的，產(chǎn)生差異的具體原因尚不明確，需要進一步探究。

3 小結(jié)與展望

近年來研究表明，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中存在著大量RNA異常，包括異常的微小RNA(microRNA，miRNA)、長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)、環(huán)狀RNA (circular RNA，circRNA)[34]等；還伴隨有RNA 轉(zhuǎn)錄、加工及調(diào)控功能的異常，如RNA選擇性剪接、RNA編輯、 競爭性內(nèi)源RNA調(diào)控等，這些非編碼RNA可以在轉(zhuǎn)錄后水平及表觀遺傳學水平調(diào)控癌基因和抑癌基因的功能，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，是腫瘤診斷、治療及預后判斷的潛在靶點[35]。目前，關(guān)于IL-33的相關(guān)非編碼RNA的研究僅有兩篇報道。Millar等[36]研究發(fā)現(xiàn)在肌腱修復重塑早期，從1型膠原過渡到3型膠原的過程中IL-33起重要作用，并發(fā)現(xiàn)IL-33受miRNA29a調(diào)控，當miRNA29a下調(diào)，IL-33表達上調(diào)，促進3型膠原的生成，幫助肌腱重塑。Xiang等[37]研究表明在骨髓來源巨噬細胞分化過程中，miRNA-487b可以抑制IL-33的表達，從而抑制抗原傳遞、共刺激分子和炎性介質(zhì)的表達，影響先天免疫宿主防御反應和炎性反應。非編碼RNA在疾病中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，IL-33相關(guān)的非編碼RNA是值得進一步研究和探討的。

隨著人們對IL-33研究的逐漸深入，IL-33在疾病中的作用機制更加清晰，與各種腫瘤之間的聯(lián)系也有了進一步的了解，不難發(fā)現(xiàn)IL-33在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。通過上述多項研究證實 IL-33高表達與肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌等腫瘤惡性程度密切相關(guān)，這提示IL-33能成為腫瘤臨床診斷和預后評估的標志[14,22,24,29-30]。IL-33還可以誘導抗腫瘤反應，這預示著IL-33可以作為一種有效的抗腫瘤制劑[26]。雖然近年來有大量的針對IL-33的研究并取得一定進展，但IL-33在其他腫瘤中的作用及機制還需要進一步研究，為腫瘤的診斷、治療以及預后評估開辟新思路。

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