陸冰 劉洲 王俊賢 陳煜森 趙斌

腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA）是指腦室周?chē)虬肼褕A中心白質(zhì)區(qū)斑點(diǎn)狀或斑片狀改變，是常見(jiàn)的腦白質(zhì)病變，主要發(fā)病機(jī)制是腦小血管病變導(dǎo)致所支配的腦白質(zhì)區(qū)域慢性低灌注損傷?；谀I小血管和腦小血管解剖結(jié)構(gòu)的相似性，推測(cè)腎功能損傷與腦白質(zhì)之間可能存在一定的聯(lián)系，血清胱抑素C（Cys-C）是一種用于評(píng)估腎功能損傷的敏感指標(biāo)[1]，筆者通過(guò)測(cè)定不同分級(jí)LA患者Cys-C水平的變化，探討其臨床意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月至2017年9月我院收治的LA患者83例，按照Fazekas評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2]分為3組：輕度（1級(jí)：腦白質(zhì)呈現(xiàn)局灶性損害）組24例，中度（2級(jí)：早期融合性病灶）組32例，重度（3級(jí)：彌漫性融合性病灶）組27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：3.0TMRI檢查結(jié)果符合LA特征性改變[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性或陳舊性大面積腦梗死；（2）存在直徑＞2cm的側(cè)腦室旁梗死病灶；（3）中樞系統(tǒng)脫髓鞘疾?。喝缍喟l(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等；（4）顱內(nèi)腫瘤或感染性疾?。唬?）自身免疫系疾病、帕金森病、阿爾茨海默病、腦出血等。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意，所有患者均知情同意。

1.2 方法 入院時(shí)收集患者的基本臨床資料，抽取清晨空腹靜脈血8ml，在全自動(dòng)血液生化分析儀上檢測(cè)Cys-C、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血尿酸（UA）。采用頸動(dòng)脈超聲測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），取平均值。

1.3 認(rèn)知功能評(píng)定 由經(jīng)過(guò)規(guī)范培訓(xùn)的醫(yī)師對(duì)所有患者在入院時(shí)采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，主要包括7個(gè)方面：視空間與執(zhí)行力、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象思維、延遲回憶、定向力。MoCA總分30分，如果患者的受教育時(shí)間＜12年，則在結(jié)果評(píng)分上再加1分進(jìn)行偏倚校正。MoCA＜26分認(rèn)為其存在認(rèn)知功能損害。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用有序多分類(lèi)logistic回歸。兩變量間關(guān)系分析采用Spearman相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分級(jí)LA患者一般臨床資料比較 3組患者性別、年齡、BMI、FPG、UA、血脂指標(biāo)、吸煙史、糖尿病比例、冠心病比例、腎臟疾病比例、文化程度比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。但3組患者的IMT值、高血壓病比例、腔隙性腦梗死（LACI）比例均依次增高，3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 不同分級(jí)LA患者血清Cys-C水平的比較 輕度組、中度組、重度組血清Cys-C水平分別為（0.87±0.21）、（0.91±0.24）、（1.64±0.42）mg/L，依次升高，3 組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 血清Cys-C水平與LA嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析將P＜0.05的變量納入logistic回歸方程，分析顯示：血清Cys-C水平是LA嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.782，P=0.003），詳見(jiàn)表2。進(jìn)一步校正其他危險(xiǎn)因素后，Spearman相關(guān)分析顯示，血清Cys-C水平與LA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.351，P=0.001）。

表1 不同分級(jí)LA患者一般臨床資料的比較

表2 logistic回歸分析LA各危險(xiǎn)因素

2.4 不同分級(jí)LA患者M(jìn)oCA量表各項(xiàng)目評(píng)分的比較不同分級(jí)LA患者M(jìn)oCA總評(píng)分、MoCA量表中的視空間與執(zhí)行力、命名、語(yǔ)言、延遲回憶、定向力、注意與計(jì)算力比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；輕度組、中度組、重度組上述評(píng)分依次降低，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），詳見(jiàn)表 3。

2.5 血清Cys-C水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 血清Cys-C水平與MoCA總評(píng)分及項(xiàng)目中的視空間與執(zhí)行力、命名、語(yǔ)言、延遲回憶、注意與計(jì)算力的評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）；與抽象、定向力評(píng)分的相關(guān)性差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

3 討論

LA是腦小血管病引起腦組織損害的一個(gè)重要影像學(xué)征象，隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，LA的檢出率日趨增高。LA是認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]，發(fā)病隱匿，容易被忽視以致發(fā)展為癡呆[6]。因此，尋求一種敏感、有效的生物學(xué)標(biāo)記物，預(yù)測(cè)LA的發(fā)生及進(jìn)展意義重大。

表3 不同分級(jí)LA患者M(jìn)oCA量表各項(xiàng)目評(píng)分比較（分）

除了傳統(tǒng)的肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率等外，Cys-C不易受年齡、飲食、炎癥等因素影響，是一種敏感且有效反映腎功能的新一代標(biāo)記物[7]。腎小血管與腦小血管的解剖結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)具有一定的相似性，腎功能指標(biāo)與腦小血管病密切相關(guān)[8-9]。一項(xiàng)對(duì)日本社區(qū)人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)[10]，腎功能異常與腦白質(zhì)病變的體積呈一致的相關(guān)性，提示腎臟指標(biāo)對(duì)LA具有一定的提示作用。本研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C水平在不同程度的腦白質(zhì)病變之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著LA嚴(yán)重程度的進(jìn)展，Cys-C水平也呈遞增趨勢(shì)，相關(guān)性分析顯示兩者呈正相關(guān)，提示血清Cys-C水平升高可能預(yù)示較為嚴(yán)重的腦白質(zhì)損害。最新研究表明，傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素能解釋70%大動(dòng)脈粥樣硬化性病變，卻只能解釋1.4%~2%的LA病變[11]，而高血壓及IMT值被證明對(duì)大多數(shù)LA有重要意義[12]。本研究發(fā)現(xiàn)輕度組、中度組、重度組的高血壓病比例、IMT值依次增高，證實(shí)了這些危險(xiǎn)因素參與了腦白質(zhì)損害的進(jìn)程，與其它研究結(jié)果基本一致。本研究再進(jìn)一步排除了這些危險(xiǎn)因素干擾后，血清Cys-C水平的升高仍能獨(dú)立預(yù)測(cè)LA嚴(yán)重程度的增加，提示Cys-C對(duì)腦白質(zhì)的損害并不完全依賴于其它危險(xiǎn)因素，較傳統(tǒng)腦小血管危險(xiǎn)因素更為準(zhǔn)確、敏感反映LA的嚴(yán)重程度。目前，血清Cys-C和LA相互關(guān)聯(lián)的病理生理機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為L(zhǎng)A發(fā)病機(jī)制是由于慢性缺血引起的白質(zhì)區(qū)域神經(jīng)元脫髓鞘和血腦屏障破壞。血清Cys-C可透過(guò)血腦屏障，與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合激活炎癥反應(yīng)，引起腦小血管損害[13]，使血腦屏障破壞滲透性更大，造成腦白質(zhì)疏松的進(jìn)展。

表4 血清Cys-C水平與MoCA量表總分及各亞型評(píng)分的相關(guān)性

越多的研究表明，LA患者容易出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙[14-15]，最近一篇Meta分析結(jié)果顯示LA對(duì)整體認(rèn)知功能的影響[16]。基于MoCA在早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能損害方面有一定的優(yōu)勢(shì)，本研究采用MoCA量表進(jìn)行認(rèn)知評(píng)定，發(fā)現(xiàn)不同分級(jí)LA患者M(jìn)oCA評(píng)分存在差異，主要體現(xiàn)在視空間與執(zhí)行力、命名、語(yǔ)言、延遲回憶、定向力、注意與計(jì)算力等方面，提示不同分級(jí)LA對(duì)認(rèn)知功能有很大影響，腦白質(zhì)疏松程度越深，患者認(rèn)知功能越嚴(yán)重，可能的機(jī)制與LA的白質(zhì)損害直接阻斷認(rèn)知功能聯(lián)絡(luò)的神經(jīng)纖維有關(guān)[17]?；A(chǔ)研究表明，血清Cys-C與AB樣淀粉蛋白聚集形成淀粉樣斑塊，參與神經(jīng)細(xì)胞凋亡及神經(jīng)變性[18]，推測(cè)血清Cys-C水平與認(rèn)知功能障礙可能具有一定的相關(guān)性。目前相關(guān)的研究報(bào)道甚少，本研究顯示：血清Cys-C水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)性相關(guān)（P＜0.05），提示血清Cys-C水平升高可進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損害，是認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素之一。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C水平和視空間與執(zhí)行力、命名、語(yǔ)言、延遲回憶、注意與計(jì)算力的評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），而與抽象思維、定向力均無(wú)關(guān)（均P＞0.05），提示血清Cys-C表達(dá)變化與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性主要體現(xiàn)在執(zhí)行功能、命名、語(yǔ)言、延遲回憶、注意與計(jì)算力等方面。推測(cè)上述結(jié)果的可能機(jī)制為執(zhí)行功能、語(yǔ)言、注意及記憶的儲(chǔ)存與額葉-紋狀體回路及顳葉-邊緣葉環(huán)路兩條途徑有關(guān)，當(dāng)血清Cys-C水平升高時(shí)，其產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞損害對(duì)皮層下神經(jīng)纖維環(huán)路的傳導(dǎo)過(guò)程造成損傷與阻斷?？梢?jiàn)，血清Cys-C水平可作為反映認(rèn)知損傷程度的一項(xiàng)標(biāo)志，且可以調(diào)節(jié)認(rèn)知損害的表現(xiàn)。

綜上所述，除了作為反映腎功能的指標(biāo)，血清Cys-C水平是不同分級(jí)LA嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)LA所致的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)具有重要的提示作用。其檢測(cè)簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉，值得臨床推廣。

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