王登元　白茫茫*　張劍寧　張雷鳴　楊帆　吳昊澤

(1延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 延安 716000; 2海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100048)

腦干膠質(zhì)瘤(brain stem tumors, BSTs)是一種預(yù)后極差的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占兒童原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤10%～15%，其中80%為彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤(diffuse intrinsic pontine gliomas, DIPG)，是兒童顱內(nèi)腫瘤致死的主要原因[1]。對(duì)于兒童DIPG的診治，神經(jīng)外科醫(yī)師主要根據(jù)其典型的影像學(xué)特征進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性放療和(或)化療，但過(guò)去幾十年并未取得顯著的臨床效果。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為兒童腦干膠質(zhì)瘤活檢與患兒生存期的延長(zhǎng)沒(méi)有相關(guān)性以及腦干活檢的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者不建議對(duì)此類患兒進(jìn)行手術(shù)活檢[1-2]。隨著神經(jīng)分子病理學(xué)及腫瘤個(gè)體化治療理念的提出，人們逐漸認(rèn)識(shí)到兒童腦干膠質(zhì)瘤活檢在疾病的診治中扮演著關(guān)鍵角色，對(duì)疾病預(yù)后的判斷、未來(lái)潛在治療方法的研究具有重要意義[3-4]。本文對(duì)我院2015年1月至2017年12月期間行立體定向腦干腫瘤活檢術(shù)34例患兒進(jìn)行回顧性分析，探討立體定向活檢術(shù)在兒童彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤診斷中的臨床價(jià)值、手術(shù)方法、技術(shù)要點(diǎn)及降低手術(shù)并發(fā)癥的方法。

對(duì)象與方法

一、一般資料

我院2015年1月至2017年12月期間行立體定向腦干腫瘤活檢術(shù)患兒34例，其中男17例，女17例，年齡2～16歲(平均6.6歲)。所有患兒癥狀出現(xiàn)持續(xù)時(shí)間≤4個(gè)月(平均3.1月)，術(shù)前通過(guò)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征初步診為彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤。

二、臨床表現(xiàn)

本組患兒主要表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹癥狀(斜視、復(fù)視、一側(cè)面部無(wú)力、流涎、飲水嗆咳、言語(yǔ)不利、聲音嘶啞、吞咽困難)，椎體束征(一側(cè)肢體無(wú)力、巴賓斯基征陽(yáng)性)，小腦受累表現(xiàn)(共濟(jì)失調(diào))等。

三、影像學(xué)特點(diǎn)

所有病例MRI表現(xiàn)主要為腫瘤主體位于腦橋的彌漫性形態(tài)改變，腦橋明顯腫脹增粗，軸位像上病變占據(jù)腦干50%以上，T1像表現(xiàn)為低信號(hào)，T2像呈高信號(hào)，伴或不伴局灶性強(qiáng)化，并向中腦或延髓方向浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(如圖1)。

圖1DIPG影像學(xué)特點(diǎn)

Fig 1The imaging features of DIPG

A, B: T1imaging showing hypointensesignal, with focal enhancement (white arrow); C～F: T2(black arrow) and T2FLAIR imaging (F) showed hyperintense lesion of pons.

圖2ROSA手術(shù)計(jì)劃

Fig 2Surgical planning on Rosana software

A: Reconstruction of 3D MRI and simulation were made to ensure the absence of conflict between the entry point and the cranial fixation during surgery; B～D: The views showed axial, sagittal, and coronal to the trajectory which avoided ventricles and blood vessels, via a trans-cerebellar approach.

四、手術(shù)方法

所有患兒均由磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)增強(qiáng)掃描或頭顱薄層計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)引導(dǎo)活檢。常規(guī)框架立體定向引導(dǎo)活檢13例；無(wú)框架立體定向引導(dǎo)活檢21例，其中CAS-R-2型機(jī)器人系統(tǒng)(津藥管械試字2001，2030007號(hào))引導(dǎo)活檢20例，ROSA(robotic stereotactic assistant, MedTech)機(jī)器人系統(tǒng)引導(dǎo)活檢1例。所有患者均行經(jīng)枕下小腦穿刺路徑進(jìn)行活檢，設(shè)計(jì)穿刺計(jì)劃時(shí)，活檢靶點(diǎn)盡可能設(shè)計(jì)在病灶中心，穿刺軌跡盡量避開(kāi)影像中強(qiáng)化的血管以減少因穿刺引起的出血，入顱角度盡量與顱骨垂直以減少穿刺角度過(guò)大可能引起的誤差。

常規(guī)框架立體定向活檢：采用Leksell立體定向儀，安裝框架時(shí)盡量使病灶位于框架的中心原點(diǎn)。MRI掃描圖像傳送至立體定向手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)工作站，根據(jù)病變?nèi)S成像設(shè)計(jì)活檢靶點(diǎn)及穿刺軌跡，局部麻醉下進(jìn)行手術(shù)。無(wú)框架立體定向活檢：CAS-R-2無(wú)框架立體定向機(jī)器人引導(dǎo)活檢，手術(shù)當(dāng)天患者頭部貼標(biāo)記點(diǎn)，行頭顱MRI增強(qiáng)掃描。MRI掃描圖像輸入計(jì)算機(jī)，在三維圖像重建下進(jìn)行靶點(diǎn)及穿刺路徑的設(shè)計(jì)，根據(jù)計(jì)算機(jī)參數(shù)調(diào)整機(jī)械臂關(guān)節(jié)，按機(jī)械臂指示方向確定入顱點(diǎn)，在全麻下實(shí)施活檢手術(shù)；ROSA機(jī)器人引導(dǎo)活檢(見(jiàn)圖2、3)，患者術(shù)前行薄層MRI增強(qiáng)掃描，手術(shù)當(dāng)天頭部貼標(biāo)記點(diǎn)行CT薄層掃描，將CT及MRI圖像在ROSA機(jī)器人配備的移動(dòng)工作站內(nèi)進(jìn)行融合，然后進(jìn)行手術(shù)計(jì)劃規(guī)劃，已完成的活檢計(jì)劃導(dǎo)入ROSA機(jī)器人計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)記點(diǎn)注冊(cè)、誤差校準(zhǔn)，機(jī)械臂到位后在全麻下進(jìn)行活檢手術(shù)。所有患者術(shù)中活檢組織送冰凍病理，術(shù)后(30 min內(nèi))常規(guī)行頭顱CT判斷活檢位置準(zhǔn)確性及出血相關(guān)并發(fā)癥。

本組活檢患兒出血兩例，均為癥狀性出血，術(shù)后形成腦積水，后行腦室穿刺外引流術(shù)，術(shù)后患者病情好轉(zhuǎn)。暫時(shí)性神經(jīng)功能障礙2例，1例患者術(shù)后出現(xiàn)右側(cè)面癱，另一例術(shù)中出現(xiàn)面部放射痛，考慮術(shù)中損傷面神經(jīng)核，兩例患者出院時(shí)面部情況基本緩解。本組患兒并發(fā)癥發(fā)生率為11.8%，無(wú)永久性神經(jīng)功能障礙，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡，無(wú)顱內(nèi)感染病例。

圖3ROSA活檢手術(shù)

Fig 3Biopsy via the ROSA device

The completed biopsy planning was imported into ROSA for registration, calibration, and then operation.

結(jié)　　果

一、活檢病理結(jié)果

本組34例患兒，其中明確病理診斷32例，2例未明確組織病理診斷，活檢陽(yáng)性率94.1%(見(jiàn)表1)。其中低級(jí)別膠質(zhì)瘤1例，彌漫型星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅱ級(jí))16例，間變型星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ級(jí))10例，原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)1例，間變型少突星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ級(jí))1例，膠質(zhì)瘤(WHO Ⅱ～Ⅲ級(jí))1例，節(jié)細(xì)胞瘤(WHO Ⅰ級(jí))1例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))1例。1例患者經(jīng)歷了兩次活檢，結(jié)果為間變型少突星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ級(jí))。非診斷病例1例為小腦及脈絡(luò)叢組織，可見(jiàn)及少許異型增生的膠質(zhì)細(xì)胞；另一例為小腦組織，局部區(qū)域膠質(zhì)細(xì)胞增生。32例病理診斷中，2例為非DIPG，病理診斷與影像學(xué)診斷符合率為93.8%。

表1活檢組織病理診斷(n, %)

Tab 1Histological diagnosis of biopsies (n, %)

Histological diagnosisn% Low-grade glioma12.9 Gangliocytoma (WHO Ⅰ)12.9 Diffuse astrocytoma (WHO Ⅱ)1647.1 Glioma (WHO Ⅱ～Ⅲ)12.9 Anaplastic oligodendrocytoma (WHO Ⅲ)12.9 Anaplastic astrocytoma (WHO Ⅲ)1029.4 Primitive neuroectodermal tumor (PNET)12.9 Glioblastoma (WHO Ⅳ)12.9 Non-diagnostic cases25.9

二、隨訪

我們對(duì)5例病理證實(shí)為DIPG患兒進(jìn)行了6個(gè)月以上隨訪，平均隨訪時(shí)間9個(gè)月。其中3例死亡(60%)，從診斷到死亡的平均時(shí)間為7個(gè)月，2例(間變型少突星形細(xì)胞瘤)行放療，1例(彌漫型星形細(xì)胞瘤)行放療輔以替莫唑胺化療。2例未死亡病例，1例(彌漫型星形細(xì)胞瘤)行放療，1例(間變型少突星形細(xì)胞瘤)行放療輔以替莫唑胺化療，術(shù)后6個(gè)月隨訪未見(jiàn)疾病進(jìn)展，臨床癥狀較術(shù)前明顯改善。

討　　論

DIPG惡性程度高、進(jìn)展快，2年生存率低于20%，相比于成人在兒童中發(fā)病率明顯增高，疾病分布沒(méi)有性別差異[1]。其治療現(xiàn)狀主要是以基于腫瘤影像學(xué)特征的標(biāo)準(zhǔn)放療為主，化療已證實(shí)對(duì)此類患兒的治療沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)[2]。放療雖可暫時(shí)改善或穩(wěn)定臨床癥狀，但因?yàn)槟[瘤預(yù)后極差和治療所帶來(lái)的放射性損傷，患兒生存期的延長(zhǎng)和預(yù)后的改善并不顯著。過(guò)去幾十年，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)開(kāi)展了大量有關(guān)兒童DIPG治療的臨床研究，但并未取得顯著的效果，兒童腦干膠質(zhì)瘤的治療依然是神經(jīng)外科領(lǐng)域的難題與挑戰(zhàn)[2,4]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)DIPG由多種不同的分子亞型組成，這些分子或基因改變不同于兒童其它部位的膠質(zhì)瘤和成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤，不同亞型腫瘤的預(yù)后和對(duì)治療的應(yīng)答差異很大，這為腦干膠質(zhì)瘤的診治提供了新的思路[3]。近代影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，使得神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)腦干膠質(zhì)瘤診斷的特異性進(jìn)一步提高，但并不能明確腫瘤的組織病理及分子生物學(xué)特征。另外在進(jìn)行DIPG診斷時(shí)需與引起腦橋增粗的良性病變鑒別，單純依靠臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征診斷腦干膠質(zhì)瘤是不準(zhǔn)確的，特別是臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征不典型時(shí)[5]。本研究中，2例非DIPG病例分別為原始神經(jīng)外胚層腫瘤和節(jié)細(xì)胞瘤。立體定向活檢術(shù)能明確腫瘤組織病理以及分子生物學(xué)特征，不但對(duì)疾病預(yù)后的判斷、后續(xù)治療方案的制定具有指導(dǎo)意義還可為基于分子或基因突變的靶向治療提供新的研究方向。

腦干解剖位置較深，屬于重要的顱內(nèi)神經(jīng)結(jié)構(gòu)，過(guò)去人們認(rèn)為腦干活檢風(fēng)險(xiǎn)較高，不能有效的指導(dǎo)治療，國(guó)內(nèi)外學(xué)者并不推薦對(duì)腦干腫瘤患者進(jìn)行手術(shù)活檢[1-2]。但最近十年，越來(lái)越多的證據(jù)表明腦干膠質(zhì)瘤活檢安全、可靠，具有較高診斷率，同時(shí)還可根據(jù)腫瘤不同的生物學(xué)特征制定個(gè)體化的治療方案[6-8]。目前多主張?jiān)缙诩葱谢顧z術(shù)以便能更深入的認(rèn)識(shí)和理解腫瘤的生物學(xué)特征，為患兒提供更科學(xué)、合理的個(gè)體化治療方案，另外大量的活檢數(shù)據(jù)有利于發(fā)現(xiàn)新的潛在治療靶點(diǎn)。Kickingerede等[6]對(duì)38項(xiàng)研究中1480腦干腫瘤活檢手術(shù)的診斷成功率和手術(shù)并發(fā)癥進(jìn)行Meta分析，其診斷率為94.5%～97.6%，并發(fā)癥發(fā)生率為5.6%～10.6%，死亡率為0.5%～1.4%。Hamisch等[8]對(duì)735例兒童腦干腫瘤活檢手術(shù)進(jìn)行分析，其診斷率為93.5%～98.1%，并發(fā)癥發(fā)生率為4.2%～9.6%，死亡率為0.2%～1.3%，并認(rèn)為立體定向腦干腫瘤活檢術(shù)安全、可靠，可為患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。本研究中，32例患兒獲得明確診斷，診斷率為94.1%，符合之前文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果。

對(duì)兒童患者而言，安全性和微侵襲性是手術(shù)考慮的關(guān)鍵，目前常用的活檢技術(shù)包括框架立體定向、無(wú)框架立體定向以及新興的機(jī)器人輔助立體定向。框架立體定向因?yàn)槠錅?zhǔn)確性、安全性等特點(diǎn)一度被認(rèn)為是神經(jīng)外科顱內(nèi)病變活檢的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是顱內(nèi)深部病變首選的活檢方式。但多年的研究表明框架立體定向和無(wú)框架立體定向?qū)τ陲B內(nèi)病變活檢的準(zhǔn)確性、診斷率、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異[9]。除本組1例ROSA輔助立體定向活檢術(shù)外，我們還完成了其它ROSA輔助立體定向手術(shù)數(shù)例(包括顱內(nèi)病變活檢、癲癇電極植入、顱內(nèi)膿腫和血腫穿刺引流術(shù)等)。我們認(rèn)為新型多功能機(jī)器人(ROSA)結(jié)合了框架和傳統(tǒng)無(wú)框架的優(yōu)點(diǎn)，在患者手術(shù)舒適度和活檢穩(wěn)定性方面更具優(yōu)勢(shì)，可為兒童腦干病變活檢提供有力的技術(shù)支持。在穿刺軌跡的選擇上，腦干病變活檢主要有經(jīng)前額穿刺途徑(trans-frontal approach, TF)和經(jīng)枕下小腦途徑(trans-cerebellar approach, TC)。Puget等[10]建議對(duì)腦干部位的活檢應(yīng)選擇穿刺長(zhǎng)度較短的TC途徑，并強(qiáng)調(diào)在腦橋與腦橋小腦中角交界面取樣能有效避開(kāi)神經(jīng)核團(tuán)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。但后來(lái)的研究表明兩種途徑在腦干病變活檢中并沒(méi)有顯著差異性，利用TF途徑也可安全完成活檢手術(shù)[7]。從理論上來(lái)講，腦干神經(jīng)核團(tuán)主要沿腦干的長(zhǎng)軸向外延伸，TF途徑提供相對(duì)平行的穿刺軌跡可減少在組織取樣過(guò)程中對(duì)顱神經(jīng)核團(tuán)的損傷。但實(shí)際上，腫瘤浸潤(rùn)性特征引起的腦橋解剖變形會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)核團(tuán)解剖位置發(fā)生改變，擴(kuò)大的腦室也會(huì)限制穿刺路徑的設(shè)計(jì)。本組患兒均采用經(jīng)小腦途徑，作者認(rèn)為對(duì)于手術(shù)路徑的選擇，應(yīng)根據(jù)術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)與操作習(xí)慣綜合考慮。對(duì)于麻醉方式的選擇，Quick-Weller等[7,11]研究發(fā)現(xiàn)在局部麻醉和全身麻醉方式下的活檢診斷率與風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著性差異，患者均可安全完成手術(shù)，但在他的研究中局麻下應(yīng)激水平較全麻下輕度增高。本組有1例局麻下活檢患兒因術(shù)中不能配合而提前結(jié)束手術(shù)，后來(lái)的活檢結(jié)果證實(shí)術(shù)中未取到病變組織，考慮到局麻下操作可能給患兒帶來(lái)的心理壓力，我們建議對(duì)于年齡較小、不能配合的患兒盡量在全麻下實(shí)施手術(shù)。

腦干病變活檢的風(fēng)險(xiǎn)主要包括出血和新發(fā)的神經(jīng)功能障礙，本組患兒術(shù)區(qū)出血2例，暫時(shí)性神經(jīng)功能障礙2例，并發(fā)癥發(fā)生率11.8%，與之前文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相近。術(shù)前合理的定向計(jì)劃，術(shù)中輕柔的操作手法有助于減少出血等并發(fā)癥的發(fā)生。Field等[12]研研究表明當(dāng)血小板計(jì)數(shù)小于150 000/mm3時(shí)，顱內(nèi)活檢的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此在術(shù)前應(yīng)對(duì)患者凝血功能進(jìn)行常規(guī)檢查和評(píng)估。磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)有助于術(shù)前對(duì)腦干神經(jīng)纖維束走形的判斷，可減少穿刺過(guò)程中對(duì)神經(jīng)纖維束或神經(jīng)核團(tuán)的損傷。另外，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computerized tomography, PET)、磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS)等可提供定量的生理學(xué)和功能信息，結(jié)合傳統(tǒng)影像學(xué)圖像有助于靶點(diǎn)確定，提高活檢診斷的陽(yáng)性率以及減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。Pierre Aurelien等[13]在2016年報(bào)道了兩例兒童腦干膠質(zhì)瘤患者在立體定向活檢術(shù)后腫瘤細(xì)胞沿穿刺軌跡播散。我們認(rèn)為穿破腦室時(shí)，腫瘤細(xì)胞可能沿腦脊液循環(huán)播散增加種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因此選擇TF應(yīng)避開(kāi)腦室系統(tǒng)。當(dāng)然，這種腦干膠質(zhì)瘤活檢后腫瘤沿穿刺軌跡播散轉(zhuǎn)移還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

單純依靠臨床表現(xiàn)及影像特征對(duì)兒童腦干膠質(zhì)瘤進(jìn)行診治，具有很大的局限性，限制了神經(jīng)外科醫(yī)師對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。立體定向活檢術(shù)可明確組織病理及分子生物學(xué)特征，為兒童腦干膠質(zhì)瘤個(gè)體化治療以及基于分子或基因突變的靶向治療提供新思路。因此，早期行立體定向活檢術(shù)對(duì)腦干膠質(zhì)瘤患兒的診治具有重要意義。