李杰，許軍，金子安，李璇，張華濤，張立平，陳陽

(濰坊市中醫(yī)院心血管病二科，山東 濰坊 261041)

左心室功能不全所致肺動脈高壓或左心疾病相關性動脈肺高壓是由于各種原因的左心室收縮功能不全和(或)左心室充盈受限導致的肺靜脈回流受阻、肺循環(huán)壓力升高而引起的肺動脈高壓。在2015年歐洲心臟病學肺動脈高壓臨床診斷分類中，左心疾病相關性肺動脈高壓被歸為第二類[1-2]。肺動脈高壓的發(fā)展是左心室收縮性心力衰竭進展的一項重要標志[3-4]。疾病初期，由于左心室充盈壓的增加引起肺靜脈壓的升高[5-7]，從而導致毛細血管后肺高壓即被動性肺動脈高壓[8-10]。一些患者在此基礎上肺動脈結(jié)構(gòu)和功能同樣發(fā)生改變，引起肺動脈收縮(毛細血管前)，從而產(chǎn)生混合性肺動脈高壓(特點是左室充盈壓升高和肺血管阻力增加)[11-13]。國內(nèi)外對慢性心衰合并肺動脈高壓治療的研究已有相關報道[14-16]，而對貝前列素鈉用于治療慢性左心衰竭合并肺動脈高壓的研究尚未見報道。本研究報告應用貝前列素鈉治療慢性左心衰竭合并肺動脈高壓患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料連續(xù)收集2012年5月至2015年5月于濰坊市中醫(yī)院住院治療的慢性左心衰竭合并肺動脈高壓患者50例。年齡范圍50～70歲，年齡(57.71±4.71)歲，其中男17例，女33例。慢性左心衰竭的診斷標準參照2005年《成人慢性心力衰竭的診斷與治療指南》?；旌闲苑蝿用}高壓的診斷標準[14-15]：肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg ,肺毛細血管楔壓(PCWP)≥15 mmHg，肺循環(huán)阻力(PVR)≥3 WU 。入選標準：左室射血分數(shù)(LVEF)<50%，符合混合性肺動脈高壓的診斷標準，美國紐約心臟病學會(NYHA)分級為Ⅱ或Ⅲ級。排除標準：原發(fā)性肺實質(zhì)疾??；慢性阻塞性肺??；瓣膜性心臟?。唤櫺?、限制型或肥厚型心肌??；6個月內(nèi)的心肌梗死；有與1型或3型肺動脈高壓相關風險因素的病史(特發(fā)性，家族性或肺栓塞性疾病)；先天性心臟??；所有快速心律失常相關的節(jié)律障礙；胸部放療病史；膠原血管??；心臟或肺臟移植；近1個月內(nèi)應用或停止前列環(huán)素類似物治療的患者。本研究已獲得濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法將符合標準的50例慢性左心衰竭合并肺動脈高壓患者采用隨機數(shù)字表法分成常規(guī)組(25例)和貝前列素鈉組(25例)。常規(guī)組給予日常基本藥物治療，包括吸氧、利尿、強心、擴張血管等。貝前列素鈉組在常規(guī)治療基礎上加用貝前列素鈉治療(北京泰德制藥有限公司，國藥準字H20083589)，每次40 μg，口服，每日3次。治療后每隔1個月或是病情惡化時再次進行相關檢查評估，治療12周后，重復監(jiān)測各項評價指標。

1.3觀察指標(1)NYHA分級；(2)運動耐力：通過測量6 min內(nèi)患者步行的距離即6 min步行距離(6MWT)；(3)Borg呼吸困難評分：在完成6 min步行距離試驗后立刻評估；(4)右心漂浮導管檢查參數(shù)：肺動脈收縮壓(SPAP)、PCWP、mPAP、PVR，體循環(huán)壓力；(5)超聲心動圖參數(shù)(UCG)：估測肺動脈收縮壓，左室射血分數(shù)；(6)腦鈉肽(BNP)(采用全生化自動分析儀微粒子酶免疫分析法檢測)。觀察并記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的所有不良反應，監(jiān)測血壓，每月復查肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較兩組患者在臨床參數(shù)，NYHA功能分級，合并癥及心肺血流動力學參數(shù)等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2NYHA分級和運動耐力治療12周后，貝前列素鈉組11例(44%)患者NYHA分級改善，1例(4%)患者NYHA分級惡化，13例(52%)患者NYHA分級未見明顯變化(P<0.01)；常規(guī)組6例(24%)患者NYHA分級改善，2例(8%)患者NYHA分級惡化，17例(68%)患者NYHA分級未見明顯變化(P>0.05)，兩組之間NYHA分級平均變化差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。6 min步行距離：治療12周后，貝前列素鈉組運動耐力提高，6 min步行距離從基線(320±86) m提高至(350±106) m(P<0.01)；常規(guī)組6 min步行距離未見明顯變化(P>0.05)。治療12周后兩組之間平均步行距離的差值(貝前列素鈉組-常規(guī)組)經(jīng)基線調(diào)整后為25 m(95%CI：1.9～47.5)，即貝前列素那組優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后NYHA分級和6MWT變化

2.3貝前列素鈉對臨床癥狀的影響治療12周后，貝前列素鈉組Borg呼吸困難評分較基線改善，評分從(3.5±2.4)分降低至(3.0±2.4)分(t=5.35，P<0.05)；常規(guī)組Borg呼吸困難評分較基線惡化，從(3.4±2.4)分增至(3.8±2.6)分(t=4.98，P<0.05)。

2.4心肺血流動力學治療12周后貝前列素鈉組SPAP、mPAP、PVR、BNP的平均變化較常規(guī)組顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后體循環(huán)壓力均未見明顯改變(P>0.05)。見表3。

2.5貝前列素鈉安全性藥物相關不良反應如頭痛、面紅、關節(jié)痛、腹瀉等在前列環(huán)素類似物中常見。本研究中貝前列素鈉組患者在服藥初期，1例患者有頭痛伴面部潮紅，1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，均可耐受，1周后癥狀消失。所有患者在應用藥物治療期間均未出現(xiàn)嚴重體循環(huán)低血壓及肝損害。

3 討論

左心疾病相關性肺動脈高壓的病理生理改變起始于毛細血管后。在疾病的初期，肺血管阻力和跨肺動脈壓大多正常，此時肺動脈高壓是由于左室舒張末壓和肺靜脈壓力升高，壓力向后傳導引起肺血管反應性改變產(chǎn)生，血管擴張劑可逆轉(zhuǎn)。若疾病繼續(xù)進展，長期的肺靜脈壓升高可產(chǎn)生淤血性肺動脈重構(gòu)，肺血管阻力和跨肺動脈壓進行性升高，此時藥物治療無法逆轉(zhuǎn)。此種情況被稱為“混合性肺動脈高壓”。左心疾病相關性肺動脈高壓出現(xiàn)肺動脈高壓的機制較為復雜，可能機制為:(1)慢性心衰時，肺血管內(nèi)皮受損，一氧化氮合成障礙，內(nèi)皮肽增加。內(nèi)皮肽廣泛存在于血管內(nèi)皮及各種組織和細胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎血管張力起重要作用[15]。已有研究發(fā)現(xiàn)大內(nèi)皮素與特發(fā)性肺動脈高壓具有相關性，且大內(nèi)皮素濃度與慢性心衰心功能呈正相關[16-17]。(2)由于肺靜脈壓力持續(xù)性升高，導致肺泡毛細血管屏障損傷，影響氣體擴散，引起缺氧，缺氧可產(chǎn)生一系列病理生理改變從而使肺血管發(fā)生不可逆重構(gòu)[18]。

目前對左心疾病相關性肺動脈高壓的治療，尚缺乏特異性藥物，基礎疾病治療應作為首要點，尤其是左心室充盈壓的治療。對于“被動性肺動脈高壓”，常用治療心衰的藥物如正性肌力藥、利尿劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑等均可使左室充盈壓下降而使肺動脈壓下降。國外研究發(fā)現(xiàn)一組心衰并發(fā)肺動脈高壓患者應用強化利尿劑治療后，PCWP下降了40%。而針對“混合性肺動脈高壓”目前臨床研究尚少，一項國外研究報道中提出5型磷酸二酯酶抑制劑用于治療嚴重心衰并肺動脈高壓時可改善心肺血流動力學及臨床癥狀[19]。本研究在常規(guī)治療基礎上加用貝前列素鈉治療慢性左心衰竭合并肺動脈高壓，其結(jié)果與上述研究基本一致。

本研究貝前列素鈉組治療12周后運動耐力改善，6MWT提高，Borg呼吸困難評分降低，SPAP、PCWP、mPAP、PVR和BNP均較常規(guī)組明顯改善，證實短期內(nèi)口服貝前列素鈉對慢性左心衰竭合并肺動脈高壓患者有效。貝前列素鈉組和常規(guī)組治療12周后PCWP均明顯降低，但常規(guī)組其它血流參數(shù)(SPAP、mPAP、PVR等)并未和貝前列素鈉組一樣發(fā)生相應改變，證實混合性肺動脈高壓并不僅僅由于肺靜脈壓升高引起，而是多種因素綜合導致的結(jié)果。貝前列素鈉降低混合性肺動脈高壓的機制：貝前列素鈉與血管平滑肌的前列環(huán)素受體結(jié)合，從而激活腺苷酸環(huán)化酶、使細胞內(nèi)cAMP濃度升高，抑制鈣離子內(nèi)流，其結(jié)果導致血管擴張，肺動脈壓降低[20]。此外，本研究顯示貝前列素鈉組和常規(guī)組BNP均較基線降低，且貝前列素鈉組較常規(guī)組降低更加明顯(P<0.05)，提示肺動脈高壓與BNP升高有關。

表3 兩組治療前后心肺血流動力學指標變化

注：UCG估測SPAP為超聲心動圖測得肺動脈收縮壓，SBP為體循環(huán)血壓(收縮壓/舒張壓)，SPAP為心導管測得肺動脈收縮壓，PCWP為肺毛細血管楔壓，mPAP為平均肺動脈壓，PVR為肺循環(huán)阻力，BNP為腦鈉肽；與常規(guī)組治療后比較，at=6.78,P=0.038；bt=8.58,P=0.032；ct=9.76,P=0.002；dt=4.65,P=0.023；et=7.35,P=0.014；ft=9.89,P=0.017

貝前列素鈉為口服用藥，空腹服藥吸收迅速，30 min達最大血藥濃度，半衰期短(35～40 min)，使用方便，價格低廉[21]。綜上所述， 口服貝前列素鈉能有效改善慢性左心衰竭合并肺動脈高壓患者的運動耐力、肺循環(huán)阻力、肺動脈壓力和臨床癥狀。貝前列素鈉的不良反應與其擴張體循環(huán)血管有關，本研究顯示貝前列素鈉的安全性極好，既沒有出現(xiàn)系統(tǒng)性低血壓，也沒有出現(xiàn)肝臟、腎臟或血液等方面的嚴重不良反應，極少數(shù)患者用藥初期會出現(xiàn)頭痛伴面部潮紅、惡心、嘔吐等輕微反應。本研究樣本量小，且隨訪時間較短，對貝前列素鈉應用于慢性左心衰竭合并肺動脈高壓治療的遠期預后及生存率尚不明確，還需進一步研究。

[2] GUAZZI M,BORLAUG BA.Pulmonary hypertension due to left heart disease[J].JACC,2013，62(5):100-108.

[3] GUGLIN M,KHAN H.Pulmonary hypertension in heart failure[J].J Cardiac Fail，2010,16(6):461-474.

[4] FANG JC, DEMARCO T, GIVERTZ MM,et al.World Health Organization Pulmonary Hypertension group 2:pulmonary hypertension due to left heart disease in the adult——a summary statement from the Pulmonary Hypertension Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation[J].J Heart Lung Transplant,2012,31(9):913-933.

[5] MILLER WL,MAHONEY DW,MICHELENA HI,et al.Contribution of ventricular diastolic dysfunction to pulmonary hypertension complicating chronic systolic heart failure[J].JACC Cardiovasc Imaging，2011，4(9):946-954.

[6] HOEPER MM,BARBERA JA,CHANNICK RN,et al.Diagnosis,assessment,and treatment of non-pulmonary arterial hypertension.Pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2009，54(1 Suppl):S85-S96.

[7] ZILE MR,BENNETT TD,SUTTON MSJ,et al.Transition from chronic compensated to acute decompensated heart failure:patho-physiological insights obtained from continuous monitoring of intra-cardiac pressures[J].Circulation，2008，118(14):1433-1441.

[8] KJAERGAARD J,AKKAN D,IVERSEN KK,et al.Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure[J].Am J Cardiol，2007，99(8):1146-1150.

[9] GRIGIONI F,POTENA L,GALIE N,et al.Prognostic implications of serial assessments of pulmonary hypertension in sever chronic heart failure[J].J Heart Lung Transplant，2006，25(10):1241-1246.

[10] CAPPOLA TP,FELKER GM,KAO WHL,et al.Pulmonary hypertension and risk of death in cardiomy-opathy:patients with myocarditis are at higher risk[J].Circulation，2002，105(14):1663-1668.

[11] KHUSH KK,TAISSA G,BUTLER J,et al.Effect of pulmonary hypertension on clinical outcomes in advanced heart failure:analysis of the Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE) database[J].Am Heart J，2009，157(6):1026-1034.

[12] ARONSON D,EITAN A,DRAGU R,et al.Relationship between reactive pulmonary hypertension and mortality in patients with acute decompensated heart failure[J].Circ Heart Fail， 2011，4(5):644-650.

[13] TUMMINELLO G,LANCELLOTTI P,LEMPEREUR M,et al.Determinants of pulmonary artery hypertension at rest and during exercise in patients with heart failure[J].Eur Heart J，2007，28(5):569-574.

[14] MILLER WL,GRILL DE,BORLAUG BA.Clinical features,hemodynamics,and outcomes of pulmonary hypertension due to chronic heart failure with reduced ejection fraction:pulmonary hypertension and heart failure[J].JACC Heart Fail，2013，1(4):290-299.

[15] 王珂，李藝.慢性心力衰竭與肺高壓[J].內(nèi)科理論與實踐，2012，7(5):331-333.

[16] 劉楊清，李慶雪，王國干，等.左心收縮功能不全合并肺動脈高壓患者的臨床特點及相關因素[J].中國微循環(huán)雜志，2011，26(4):252-255.

[17] BARTON M,YANAGISAWA M.Endothelin:20 years from discovery to therapy[J].Can J Physiol Pharmacol，2008，86(8):485-498.

[18] 麥華德，顧申紅.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對老年肺源性心臟病患者血漿白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α的影響[J].安徽醫(yī)藥，2016，20(8):1573-1575.

[19] REICHENBACH A,AL-HITI H,MALEK I,et al.The effects of phosphodiesterase 5 inhibition on hemodynamics,functional status and survival in advanced heart failure and pulmonary hypertension:a case-control study[J].Int J Cardiol，2013，168(1):60-65.

[20] ISHIHARA T,HAYASHI E,YAMAMOTO S,et al.Encapsulation of beraprost sodium in nanoparticles:analysis of sustained release properties,targeting abilities and pharmacological activities in animal models of pulmonary arterial hypertension[J].J Control Release，2015，197:97-104.

[21] RAJA SG,RAJA SM.Treating pulmonary arterial hypertension:current treatments and future prospects[J].Ther Adv Chronic Dis，2011，2(6):359-370.