唐正中,胡宗濤,王崇,魏磊,劉美琴

(解放軍第一〇五醫(yī)院腫瘤三科,安徽 合肥 230031)

三維適形放射治療(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)是指通過一系列不同權(quán)重，不同射野形狀和大小，從不同的方位向靶區(qū)進(jìn)行分散照射的多個(gè)射線束照射技術(shù)，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使得高劑量區(qū)在三維空間與靶區(qū)形狀一致，同時(shí)降低靶區(qū)周邊正常組織的劑量[1]。放射性肺損傷(radiation-induced lung injury,RILI)是胸部腫瘤放射治療最主要毒副反應(yīng)之一，文獻(xiàn)報(bào)道臨床發(fā)生率為5%～36%[2]，影響患者的治療及預(yù)后，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。筆者總結(jié)解放軍第一〇五醫(yī)院局部晚期非小細(xì)胞肺癌三維適形放射治療RILI發(fā)生的情況，并就影響因素進(jìn)行分析,旨在優(yōu)化放療方案，避免放射性肺損傷的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年1月至2015年6月解放軍第一〇五醫(yī)院收治經(jīng)纖維支氣管鏡或經(jīng)皮穿刺活檢病理證實(shí)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者64例進(jìn)行三維適形放射治療技術(shù)，均未手術(shù)且無放療禁忌證，簽署知情同意書同意此項(xiàng)研究，同時(shí)經(jīng)解放軍第一〇五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中男44例，女20例，年齡范圍43～84歲，年齡(59.1±2.3)歲，卡氏評(píng)分≥70。病理分型為鱗狀細(xì)胞癌47例，腺癌17例；接受同期化療患者33例,新輔助或輔助化療41例。臨床分期Ⅲa期35例，Ⅲb期29例。病灶直徑4.1～9.6 cm，中位數(shù)6.5 cm，平均值7.3 cm。PTV 291.2～1 026.8 cm3，中位數(shù)528.0 cm3，平均值493.7 cm3。

1.2放療方法采用水解塑料成形技術(shù)固定，雙臂上抬交叉置額頂。患者保持平靜呼吸,行螺旋CT掃描,范圍從頸中線到膈肌下3 cm包括全肺組織，層厚3 mm，獲得定位圖像，核準(zhǔn)Z線值及患者體表標(biāo)記點(diǎn)的X、Y、Z坐標(biāo)參數(shù)及重復(fù)擺位讀數(shù)，以不易移動(dòng)的骨性標(biāo)志作為體表標(biāo)記點(diǎn),將定位掃描所獲得的定位圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)絇innacle3 10.0治療計(jì)劃系統(tǒng)。靶區(qū)勾畫：在三維重建后的CT圖像的肺窗下上逐層勾畫大體腫瘤體積(gross target volume,GTV)，鱗癌GTV外放6 mm得到臨床靶體積(clinical target volume,CTV)，腺癌GTV外放8 mm得到CTV，CTV外擴(kuò)5 mm得到計(jì)劃靶體積(planning target volume,PTV)。若患者的肺功能較差或CTV較大，則適當(dāng)手工修改CTV，根據(jù)患者的肺功能狀況及呼吸幅度。適當(dāng)加大患者上下PTV的外擴(kuò)范圍，最大至CTV外10～15 mm。放射治療劑量46～70 Gy(中位劑量為60 Gy)，5次/周，1.8～2.0 Gy/次。正常組織劑量限值：脊髓Dmax≤45 Gy，食管Dmax≤60 Gy，肺V5≤65%，肺V20≤25%，肺V30≤20%。

1.3化療方法接受同期化療33例，新輔助或輔助化療41例。化療方案：采用紫杉醇(Hospira Australia Pty Ltd生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)H20090175)或多西紫杉醇(RhonePoulencRorer生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)X20010341)+順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)40300812)或卡鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)0182092H0)

一線方案靜脈滴注，其中紫杉醇(135～175)mg·m-2(第1天)，多西紫杉醇(65～75)mg·m-2(第1天)；順鉑(80～100)mg·m-2(第2、3天)，卡鉑(300～350)mg·m-2(第2天)；21～28 d為1個(gè)周期，共完成2～6個(gè)周期。

1.4放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG制定的放射性肺不良反應(yīng)診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～5級(jí)。治療前后無明顯癥狀或體征變化為0級(jí)； 放療后出現(xiàn)輕微咳嗽，或有氣喘氣促現(xiàn)象為1級(jí)；咳嗽呈持續(xù)性，需藥物方可緩解，運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)氣喘為2級(jí)；咳嗽嚴(yán)重，靜息狀態(tài)下有氣喘、氣促，藥物不能緩解，影像學(xué)檢查提示為放射性肺炎。糖皮質(zhì)激素治療有效為3級(jí)；出現(xiàn)呼吸困難，需吸氧或輔助通氣為4 級(jí)；患者因通氣障礙，肺功能衰竭死亡為5級(jí)。

1.5隨訪通過電話、門診等完成隨訪，隨訪截止時(shí)間為2016年7月，隨訪時(shí)間均超過12個(gè)月，全組隨訪率100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用logistics多元回歸模型進(jìn)行。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

64例接受3D-CRT的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者RILI的發(fā)生率是35.94%，單因素分析發(fā)現(xiàn)吸煙、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、是否接受同期化療、放療總劑量、接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(肺V5、V10、V20、V30)、平均肺受量(Mean lung dose, MLD)及PTV與RILI發(fā)生率有關(guān)(P<0.05)。多因素分析顯示是否接受同期化療、V5、PTV及放療總劑量是RILI發(fā)生率的獨(dú)立因素。 見表1～3。

表1 64例非小細(xì)胞肺癌患者多因素預(yù)后分析

注：接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比,相應(yīng)地記為V5、V20；PTV為計(jì)劃靶體積

表2 64例非小細(xì)胞肺癌患者臨床及治療因素單因素分析

注：COPD為慢性阻塞性肺疾??；KPS評(píng)分指Karnofsky(卡氏，KPS，百分法)功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表3 64例非小細(xì)胞肺癌患者劑量學(xué)因素單因素分析/

注：接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比,相應(yīng)地記為V5、V10、V20、V30；MLD為平均肺受量；GTV為大體腫瘤體積；PTV為計(jì)劃靶體積

3 討論

RILI是胸部腫瘤放療重要毒性反應(yīng)之一，臨床上將RILI分為放射性肺炎(RP)和放射性肺纖維化(RF)，放射性肺炎常在放療中到放療后3個(gè)月出現(xiàn)，一般表現(xiàn)為干咳、發(fā)熱、氣促等，重者可出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難、呼吸衰竭甚至死亡[3]。眾多研究顯示臨床因素、治療因素、計(jì)量學(xué)因素及生物學(xué)因素都與RILI發(fā)生密切相關(guān)，本研究通過對(duì)接受3D-CRT治療的64例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行隨訪、分析，以期得出RILI發(fā)生相關(guān)因素，為臨床優(yōu)化治療方案提供參考。

本研究中接受3D-CRT的局部晚期非小細(xì)胞肺癌RILI的發(fā)生率是35.94%，與Palma等[4]研究報(bào)道基本一致。Parashar等[5]研究發(fā)現(xiàn)接受同步化療的患者，RP的發(fā)生率為63%， 而未行化療患者RP發(fā)生率僅為16%，且應(yīng)用紫杉醇+卡鉑方案的患者RP發(fā)生率更高。本研究單因素分析和多因素分析結(jié)果均顯示是否接受同期化療與RILI發(fā)生率顯著關(guān)，但與輔助或新輔助化療周期數(shù)無關(guān)，入組患者采用紫杉醇或多西紫杉醇+順鉑或卡鉑方案，因樣本量小，未行不同化療方案間分析。

Barriger等[6]研究指出：MLD和接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(肺V5、V10、V20、V30、V40、V50和V60)是3D-CRT治療NSCLC后RP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較其他臨床因素具有更高的準(zhǔn)確性。王謹(jǐn)?shù)萚7]研究報(bào)道，MLD、V20、V30、V40、V50對(duì)同期放化療非小細(xì)胞肺癌重度急性放射性肺炎均具有預(yù)測(cè)意義。本研究單因素分析顯示放療總劑量、V5、V10、V20、V30、MLD及PTV與RILI發(fā)生率有關(guān)。多因素分析顯示V5、PTV及放療總劑量是RILI發(fā)生率的獨(dú)立因素,統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與文獻(xiàn)[8-9] 報(bào)道的基本一致。

王瑾等[7]研究顯示腫瘤位于右中肺、下肺者SARP發(fā)生率高于位于其他部位者。Bradley等[10]對(duì)來自2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)(華盛頓大學(xué)和RTOG9311)的324例患者進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤位置越低MLD越高，具有更高的RILI發(fā)生率。本研究單因素分析顯示腫瘤位置與RILI無明顯相關(guān)性，但下肺發(fā)生RILI概率為63.16%，略高于上肺的RILI發(fā)生率(50%)。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，原發(fā)灶部位及合并COPD是最終與重度急性放射性肺炎有關(guān)的影響因素，而本研究單因素分析顯示COPD為RILI相關(guān)因素。本研究顯示吸煙是RILI的危險(xiǎn)因素，一些研究[11]顯示吸煙是RP的獨(dú)立保護(hù)因素，考慮可能與吸煙所致的低氧和免疫抑制作用使吸煙患者肺的耐受性增加有關(guān)。有研究指出[12]，由吸煙、COPD引起的和通氣功能障礙等并發(fā)癥均會(huì)使RP危險(xiǎn)性增加，建議放療前檢測(cè)肺彌散功能以評(píng)價(jià)肺功能狀況。

通過研究我們得到以下啟示，肺組織作為并聯(lián)器官，在放射治療中應(yīng)注意受照體積及受照劑量，同時(shí)若患者高齡、同期化療、V5及放療總劑量高、計(jì)劃靶體積大，則需優(yōu)化治療方案及采取預(yù)防措施避免放射性肺損傷的發(fā)生。

[1] 喻冰琪,王謹(jǐn),徐裕金,等.放療技術(shù)與放射性肺損傷：高劑量小體積還是低劑量大體積？[J].中國(guó)肺癌雜志,2015,18(12):752-757.

[2] 段晨陽(yáng)，劉夢(mèng)穎，吳劍，等.肺癌放射性肺炎危險(xiǎn)因素的Meta分析[J]. 循證醫(yī)學(xué)，2013，13(2)：106-115.

[3] KUMAR G,RAWAT S,PURI A,et al.Analysis of dose-volume parameters predicting radiation pneumonitis in patients with esophageal cancer treated with 3D-conformal radiation therapy or IMRT[J].Jpn J Radiol,2012,30(1):18-24.

[4] PALMA DA,SENAN S,TSUJINO K,et al.Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer:an international individual patient data meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,85(2):444-450.

[5] PARASHAR B,EDWARDS A,MEHTA R,et al.Chemotherapy significantly increases the risk of radiation pneumonitis in radiation therapy of advanced lung cancer[J].Am J Clin Oncol,2011,34(2):160-164.

[6] BARRIGER RB，F(xiàn)ORQUER JA，BRABHAM JG，et al．A dosevoIume anaIysis of radiation pneumonitis in non-smaIl cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiation therapy[J]．Int J Radiationoncol，Biology，Physics，2012，82(1)：457-462．

[7] 王謹(jǐn),莊婷婷,何智純,等.非小細(xì)胞肺癌同期放化療后重度急性放射性肺炎的預(yù)測(cè)因素[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2012,21(4):326-329.

[8] 何瀚,黃榮.非小細(xì)胞肺癌三維適形放療同期化療發(fā)生重度急性放射性肺炎(SARP)相關(guān)因素分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(3):577-580.

[9] 趙繼偉,李青山.胸部腫瘤放療致放射性肺炎相關(guān)因素研究[J].河北醫(yī)學(xué),2014,20(8):1304-1307.

[10] BRADLEY JD，HOPE A，EL NAQA I，et al．A nomogram Io predict radiation pneumonitis，derived from a combined analysis of rtog 9311 and institutional data[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69(4)：985-992．

[11] TAKEDA A,KUNIEDA E,OHASHI T,et al.Severe COPD is correlated with mild radiation pneumonitis following stereotactic body radiotherapy[J].Chest,2012,141(4):858-866.

[12] LOPEZ GUERRA JL，GOMEZ D,ZHUANG Y,et al.Change in diffusing capacity after radiation as an objective measure for grading radiation pneumonitis in patients treated for non-small-cell lung cancer[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012,83(5)：1573-1579.