侯靜,韓明鋒,劉海清,程國(guó)玲

(阜陽市第二人民醫(yī)院結(jié)核科，安徽 阜陽 236015)

結(jié)核病作為臨床常見的慢性傳染病，是由結(jié)核分枝桿菌引起，并可侵及全身諸多臟器，其中以肺結(jié)核最為常見[1]。近年來，盡管結(jié)核病患病率有所下降，但在世界范圍內(nèi)，隨著肺結(jié)核耐藥性不斷增加，耐多藥結(jié)核的迅速傳播對(duì)結(jié)核的全球控制造成嚴(yán)重影響，成為結(jié)核病控制工作的三大挑戰(zhàn)之一[2-3]。由于醫(yī)療費(fèi)用高、藥物療效差、藥物副作用大、治愈難度高以及死亡率高等多方面原因，耐多藥結(jié)核的發(fā)病率逐年上升，大大增加了發(fā)展中國(guó)家的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。筆者選取345例痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核患者，其結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行二線藥物的耐藥性檢測(cè)，并對(duì)耐多藥狀況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)阜陽市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，收集2012年1月至2014年7月在阜陽市第二人民醫(yī)院接受治療的345例痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核患者的臨床資料，其中耐多藥肺結(jié)核患者48例。48例患者中，其中女8例，男40例，病程為2～40年，平均病程9.80年，年齡范圍在19～76歲，平均年齡46.19歲。分為青年組(18～40歲)、中年組(>40～60歲)和老年組(>60歲)。對(duì)所有患者均說明研究?jī)?nèi)容，并取得患者知情同意。

1.2檢測(cè)方法按照《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程》[4]規(guī)定，對(duì)標(biāo)本進(jìn)行收集、處理、分離培養(yǎng)以及分枝桿菌菌種鑒定，檢測(cè)出同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的48例耐多藥結(jié)核分枝桿菌，應(yīng)用絕對(duì)濃度法對(duì)其進(jìn)行二線藥物的耐藥性檢測(cè)。藥物濃度(mg·L-1)為：丁胺卡那(10/100)(上海新亞藥業(yè)高郵有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)14061011)、對(duì)氨基水楊酸(1/10)(哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)B1409001-2)、卷曲霉素(10/100)(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)5170303)、丙硫異煙胺(25/100)(沈陽紅旗制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)0910021)和左氧氟沙星(5/50)(河南雙鶴華利藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)14090503B)。

1.3有關(guān)定義初治：從未接受過抗結(jié)核藥物治療或治療療程未超過1個(gè)月者。復(fù)治：指初治失敗或治療后再次復(fù)發(fā)，或曾接受過抗結(jié)核治療療程超過1個(gè)月者。耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏檢測(cè)技術(shù)(drug sensitivity test，DST )證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥。廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外DST證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時(shí)對(duì)一種氟喹諾酮類和一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥[5]。

1.4轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2011年《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》[6]，以實(shí)驗(yàn)室痰涂片和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查作為耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸判定的主要手段。轉(zhuǎn)歸主要有：治愈；完成治療；死亡；失?。粊G失；不能評(píng)價(jià)。其中治愈標(biāo)準(zhǔn)為：患者完成規(guī)定療程，療程結(jié)束時(shí)連續(xù)2次痰涂片或培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第2次陰性結(jié)果在療程最后1個(gè)月末。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。觀測(cè)資料均為計(jì)數(shù)資料，以例數(shù)和構(gòu)成比(%)表示。組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1初治與復(fù)治耐多藥率比較345例肺結(jié)核患者中，耐多藥48例，耐多藥率為13.9%。初治患者耐多藥率5.2%，復(fù)治患者耐多藥率21.1%，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 初治與復(fù)治耐多藥率比較/例(%)

注：兩組比較，aχ2=17.998,P<0.01

2.2不同性別耐多藥率比較男性患者耐多藥率為14.0%，女性患者耐多藥率為13.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同性別耐多藥率比較/例(%)

注：男女比較，aχ2=0.020,P=0.886

2.3不同年齡組耐多藥率比較青年組、中年組初治患者耐多藥率分別為17.6%(6/34)，18.2%(2/11)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

青年組、中年組復(fù)治患者耐多藥率分別為9.8%(10/102)，21.1%(19/90)，中年組高于青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 不同年齡組初治耐多藥率比較/例(%)

注：兩組比較，F(xiàn)isher確切檢驗(yàn)值=1.00,P>0.05

表4 不同年齡組復(fù)治耐多藥率比較/例(%)

注：兩組比較，aχ2=4.767,P=0.029

2.4耐多藥患者治療轉(zhuǎn)歸情況48例耐多藥結(jié)核患者抗耐多藥治療總療程約為24個(gè)月，根據(jù)《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)歸達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)僅8例，治療成功率為16.67%。

3 討論

結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起的慢性傳染性疾病，目前已成為危害全球的重大公共衛(wèi)生問題。我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)之一，患者總數(shù)居全世界第二位[7]。隨著耐藥問題的日益突出，結(jié)核病的防控形勢(shì)日益嚴(yán)峻。由于結(jié)核病醫(yī)療費(fèi)用高、治愈難度高及死亡率高等多方面原因，耐藥結(jié)核病的治療難度加大，是普通結(jié)核病的一百倍以上[8]，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也使患者生活質(zhì)量明顯降低。

本研究結(jié)果顯示耐多藥率為13.9%，略高于全國(guó)耐多藥率，分析其可能與以下三方面有關(guān)：(1)阜陽人口基數(shù)大，外出務(wù)工人員多，服藥依從性差，不利于對(duì)肺結(jié)核患者進(jìn)行全程督導(dǎo)化學(xué)治療；(2)阜陽地區(qū)經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后，醫(yī)療技術(shù)條件有限，多數(shù)患者無法得到及時(shí)有效的治療；(3)結(jié)核藥物不良反應(yīng)較多，因藥物過敏反應(yīng)，肝功能異常等被迫停藥。初治患者耐多藥率5.2%，復(fù)治患者耐多藥率21.1%，復(fù)治患者耐多藥率顯著高于初治患者耐多藥率。國(guó)內(nèi)外研究顯示，結(jié)核分枝桿菌耐藥多數(shù)是由于藥物作用的靶位突變導(dǎo)致，故耐藥的產(chǎn)生多半是獲得性的[9]。復(fù)治患者耐多藥率高可能與以下因素有關(guān)：(1)患者未到正規(guī)醫(yī)院接受合理規(guī)范的治療，從而在一定程度上延誤了病情。Uchimura等[10]指出：肺結(jié)核耐多藥的主要影響因素之一是抗結(jié)核治療期間的不規(guī)范用藥。(2)患者對(duì)自身疾病的認(rèn)識(shí)不夠，治療依從性差，未完成抗結(jié)核療程往往引起結(jié)核病遷延不愈，銀麗娟[11]的研究表明未嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥的情況普遍存在于復(fù)治的肺結(jié)核患者中。(3)多數(shù)耐多藥結(jié)核患者自身免疫力差。(4)抗結(jié)核藥物質(zhì)量或供應(yīng)缺陷，如藥物本身治療效果較差或藥物貯存環(huán)境及條件較差導(dǎo)致藥效下降。(5)抗結(jié)核治療過程中，不良反應(yīng)較重，從而放棄治療。(6)醫(yī)務(wù)人員對(duì)肺結(jié)核患者宣傳教育不足，患者對(duì)此病的了解過少，對(duì)結(jié)核病的防范意識(shí)薄弱等。(7)部分低收入肺結(jié)核患者無法承擔(dān)治療費(fèi)用。總之，復(fù)治耐多藥肺結(jié)核的發(fā)病與多種因素緊密相關(guān)。對(duì)于肺結(jié)核患者來說，規(guī)律有效的化學(xué)治療可以防止繼發(fā)耐藥的產(chǎn)生，此外，從流行病學(xué)角度而言，每一個(gè)肺結(jié)核患者的有效治療可從長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度降低原始耐藥率。

本研究顯示男性患者耐多藥率同女性患者耐多藥率之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同年齡組耐多藥肺結(jié)核患者中，中年組復(fù)治患者的耐多藥率高于青年組，考慮與本地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平有關(guān)，中年患者常為家庭主要?jiǎng)趧?dòng)力，流動(dòng)性大，對(duì)肺結(jié)核疾病的認(rèn)識(shí)不足，機(jī)體耐受性強(qiáng)，治療依從性差。同時(shí)作為家庭乃至社會(huì)的主要?jiǎng)趧?dòng)力，中年組面臨的工作及生活壓力更大。此外中年逐步向老年期過渡，且其中包括更年期，一旦發(fā)病對(duì)身體及家庭影響更為明顯，故需要對(duì)中年組耐多藥問題加以重視。

本研究中，48例耐多藥結(jié)核患者治愈僅8例，治愈率為16.7%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，中國(guó)是全世界27個(gè)耐多藥結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，患者的絕對(duì)數(shù)量位居全球第二位[12]。耐多藥結(jié)核的防控工作依然任重而道遠(yuǎn)，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行全程督導(dǎo)化療策略，有效的進(jìn)行結(jié)核耐藥檢測(cè)，減少盲目用藥，突出對(duì)患者的合理治療及督導(dǎo)，防止耐藥結(jié)核患者及耐藥菌株的產(chǎn)生，提高耐多藥結(jié)核的治療成功率。

[1] PARK CK，KWON YS.Respiratory review of 2014：tuberculosis and nontuberculous mycobacterial pulmonary disease[J].Tuberc Respir Dis，2014，77(4)：161-166．

[2] LAURENCE YV，GRIFFITHS UK，VASSALL A.Costs to health services and the patient of treating tuberculosis：a systematic literature review[J].Pharmacoeconomics，2015，33(9)：939-955.

[3] 熊延軍，李東方.左氧氟沙星佐治耐多藥肺結(jié)核的臨床療效分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20(28)：132-133.

[4] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì).結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程[J].中國(guó)防癆雜志，1996，18(1)：28-31.

[5] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015) [J].中國(guó)防癆雜志，2015，37(5)：421-469.

[6] 王宇.耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案[M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科技出版社，2011:39.

[7] World Health Organizaition．Global Tuberculosis Report 2015[R].Geneva：World Health Organizaition，2015.

[8] 鄭春秀，崔振玲．耐藥結(jié)核病流行狀況調(diào)查分析[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11(9)：1156-1158．

[9] 陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]．13版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：592-611．

[10] UCHIMURA K，NGAMVITHAYAPONG-YANAI J，KAWATSU L，et al.Characteristics and treatment outcomes of tuberculosis cases by risk groups，Japan，2007-2010[J].Western Pacific Surveillance and Response Journal，2013，4(1)：11-18.

[11] 銀麗娟.結(jié)核耐藥試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)因素分析[J].大家健康(學(xué)術(shù)版)，2014，8(14)：62.

[12] ZHAO LL，SUN Q，ZENG CY，et al.Molecular characterisation of extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates in China[J].Int J Antimicrob Agents，2015，45(2)：137-143.