王海英,武希潤,史美琴,張 超

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:xirunwu66@126.com)

食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine cancer of the esophagus,NEC)是一種較為少見的惡性腫瘤,其發(fā)病率約占食管惡性腫瘤的0.05%-5.9%[1]。由于其病因及發(fā)病機制不明,臨床癥狀不特異,以及確診困難等多種因素,致使相關(guān)的研究和報道少見?，F(xiàn)報道2010-02～2017-02由山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的2例食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌,并結(jié)合國內(nèi)有關(guān)文獻進行討論。

1 臨床病例

1.1 病例1

患者,男性,69歲,因間斷嘔血1年余,加重6 d于2013年5月25日就診我院。2011年12月出現(xiàn)惡心、嘔血,伴頭暈、乏力,有出汗、心慌,無反酸、燒心,無腹痛、腹瀉、黑便,行食管鏡+胃鏡:食管息肉,予抑酸、保護胃黏膜、補液、對癥治療后,病情好轉(zhuǎn)出院。院外仍間斷出現(xiàn)吞咽時哽噎感,以進食干硬食物時為著,無進行性發(fā)展。2013年5月20日再次因惡心、嘔血、乏力行食管+胃腸鏡,考慮食管息肉伴出血而入院。近1年體質(zhì)量減輕約10 kg。吸煙50余年,約3支/d;飲酒20余年,2-3次/周,50-100 g/次,折合酒精量18 g/d。無食管疾病家族史。入院后查體:輕度貧血貌,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,心肺腹部查體無明顯陽性體征?；炑?.8 mmol/L,甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原199均為正常范圍,其余常規(guī)化驗未見明顯異常。腹部彩超未見明顯異常。胸部CT顯示食管管壁局限性增厚,管腔狹窄。再次復(fù)查胃鏡示:食管內(nèi)距門齒27 cm處可見帶蒂形球形腫物(見圖1A)。病理活檢:食管黏膜間質(zhì)內(nèi)可見惡性小細(xì)胞腫瘤組織(見圖2A)。免疫組化:Syn(+),CgA(+),CD56(+),Ki-67>80%。結(jié)合患者臨床癥狀、有關(guān)化驗、檢查,依據(jù)病理活檢及免疫組化結(jié)果,明確診斷食管小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；颊咭话闱闆r尚可,胸部CT、腹部彩超均未見明顯轉(zhuǎn)移灶,可行內(nèi)鏡下治療或胸科手術(shù)治療,但患者表示拒絕內(nèi)鏡下或手術(shù)治療,故后期未再隨訪。

1.2 病例2

患者,男性,75歲,主因腹痛20 d余,加重10 d于2017年2月23日就診我院。2017年2月初出現(xiàn)腹痛,左上腹為主,進食后加重,伴后腰背部放射痛,夜間明顯,無嘔血、黑便,無乏力、納差。2017年2月13日自覺腹痛進行性加重,呈持續(xù)性疼痛,予抑酸、調(diào)節(jié)脾胃功能、對癥治療后,腹痛仍不緩解而入院。1月內(nèi)體質(zhì)量減輕4 kg。平素吸煙史50余年,約10支/d;飲酒史50余年,折合酒精量16-32 g/d。無食管疾病家族史。入院后查體:體形消瘦,BMI 19.31 kg/m2,營養(yǎng)欠佳,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,心肺未見明顯陽性體征,腹部觸診,臍左上方壓痛陽性?；炑?.37 mmol/L,癌胚抗原、甲胎蛋白、糖鏈抗原199均為正常范圍,其余常規(guī)化驗,如血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、尿素氮、肌酐等均處于正常范圍。腹部CT示:肝胃間隙占位,考慮惡性可能性大,不排除惡性間質(zhì)瘤可能;肝實質(zhì)內(nèi)多發(fā)略低低密度影,考慮轉(zhuǎn)移。胃鏡示:食管內(nèi)距門齒27-29 cm處可見隆起型腫物(見圖1B);距門齒31-37 cm處可見潰瘍性腫物。病理活檢:食管內(nèi)增生鱗狀上皮下可見異型的小圓細(xì)胞浸潤,伴壞死、潰瘍形成(見圖2B)。免疫組化結(jié)果:Ki-67>80%,CD56(+),Syn(+),CgA(+)(見圖3)。結(jié)合患者臨床癥狀、化驗檢查、內(nèi)鏡下表現(xiàn),并聯(lián)合病理及免疫組化結(jié)果綜合分析,明確診斷食管小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；颊吒共緾T可見多發(fā)轉(zhuǎn)移,建議放化療治療,但患者拒絕放化療治療,后期未隨訪。

A.病例1,距門齒27 cm處可見2.8 cm×2.5 cm大小球形腫物,帶蒂,表面顆粒樣,充血糜爛,活動好,活檢4塊,質(zhì)脆,易出血;B.病例2,距門齒27-29 cm處,可見2.0 cm×1.5 cm大小黏膜隆起,表面光整,鉗觸質(zhì)韌,活動差圖1 食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的內(nèi)鏡下形態(tài)

A.病例1食管黏膜間質(zhì)內(nèi)可見惡性腫瘤細(xì)胞,部分腫瘤細(xì)胞聚集成團塊狀或巢狀;B.病例2增生的鱗狀上皮下可見異型的小圓細(xì)胞浸潤,胞質(zhì)少,伴壞死、潰瘍形成圖2 食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌光鏡下所見的病理活檢(HE，×100)

A. Ki-67B. CD56C.SynD. CgA圖3 食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌(病例2)中Ki-67、CD56、Syn、CgA的表達(En Vision法,×200)

2 討論

2.1 國內(nèi)有關(guān)食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的文獻復(fù)習(xí)

自1952年首次報道食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms of the esophagus,NEN)至今,國內(nèi)有關(guān)文獻僅報道1 000余例,其中由中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)、維普收錄的2010-2017年有關(guān)食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的文獻27篇,病例920例。男性患者579例,女性患者341例,男女比例約1.7 ∶1。發(fā)病年齡小于50歲者約占0.2%,50-60歲者約占15.5%,61-70歲者約占81.9%,大于70歲者占2.3%,病變部位約有89.7%(628/702)位于食管中下段,臨床表現(xiàn)以吞咽困難、咽下疼痛為首發(fā)癥狀的約114例,伴有體質(zhì)量減輕者3例,其余表現(xiàn)有腹痛3例,聲音嘶啞2例,黑便2例,納差1例。病理活檢以Ki-67指數(shù)大于20%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌為多,占879例,其中單純小細(xì)胞型872例,約占食管內(nèi)分泌腫瘤的94.8%。免疫組化顯示突觸素(Syn)陽性率85.2%(259/304)、CD56陽性率84.9%(219/258)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)陽性率60.5%(158/261)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)陽性率82.9%(116/140)。

2.2 食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病機制

關(guān)于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病及作用機制尚不明確。據(jù)推測,NEN來源于內(nèi)胚層內(nèi)的基底細(xì)胞,鱗狀細(xì)胞或具有相同作用的黏膜腺體細(xì)胞的多分化[2],發(fā)病機制可能與某些基因的異常表達和酶學(xué)的信號傳導(dǎo)通路改變有關(guān)[3]。有研究表明,年齡、性別、發(fā)病部位、生活習(xí)慣對于食管NEN的發(fā)病有一定的影響。發(fā)病年齡高峰期為60-70歲,以男性居多,男女比例約3 ∶1[3、4],病變多發(fā)于食管中下段,這可能與中遠(yuǎn)端食管的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的黏膜腺體最為密集有關(guān)[5],并且以長期吸煙、飲酒者更為多見[3]。

2.3 食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床癥狀無特異性,主要表現(xiàn)為進行性吞咽困難,伴有胸骨后疼痛,其他不典型癥狀包括腹部不適,體重減輕和黑便,有少數(shù)研究顯示有激素分泌異常綜合征,如抗利尿激素分泌過多,具有低鉀血癥的水樣腹瀉和鹽酸缺乏癥等[3]。

2.4 食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與鑒別診斷

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和鑒別診斷較為復(fù)雜,首先是在內(nèi)鏡下觀察到隆起型或帶蒂息肉樣、潰瘍型、蕈傘型腫物。這與食管良性腫瘤,如平滑肌瘤、食管息肉,以及食管惡性腫瘤,如鱗癌、腺癌,從肉眼上難以區(qū)分,需進一步依靠病理組織學(xué)的結(jié)果[6]。

根據(jù)WHO關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理學(xué)分類(2016)[7],將NEN分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)G1級與G2級、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)G3級、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)、增生性和腫瘤前病變。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)G1級:核分裂像計數(shù)<2和Ki-67陽性指數(shù)≤2%;神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)G2級:核分裂像計數(shù)2-20和Ki-67陽性指數(shù)3%-20%;神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)G3級:核分裂像計數(shù)>20,Ki-67陽性指數(shù)>20%。NEC又可分為小細(xì)胞NEC和大細(xì)胞NEC,當(dāng)兩種細(xì)胞均存在,則為混合型NEC,臨床上以小細(xì)胞NEC為多[8]。食管小細(xì)胞NEC多聚集成團塊狀或巢狀[9],細(xì)胞為圓形、橢圓形和梭形,細(xì)胞邊界模糊,胞質(zhì)少,有細(xì)顆粒狀的染色質(zhì)胞核,核質(zhì)脆,缺乏主要核仁,壞死面積大,有絲分裂率高[10]。相比之下,大細(xì)胞NEC呈小梁狀、網(wǎng)格狀或柵欄狀排列,細(xì)胞體積大,呈多角形,邊緣不規(guī)則,嗜堿性胞質(zhì),染色質(zhì)呈粗顆粒狀,核漿比較小,核漿/細(xì)胞質(zhì)比低,囊泡染色質(zhì)內(nèi)核仁突出[11,12]。免疫組化檢查中神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、突觸素(Syn)、CD56和嗜鉻粒蛋白A(CgA)的檢查有助于食管NEN的診斷。

2.5 食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療

對于食管NEN的治療,未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,或者僅有鄰近區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,目前可通過手術(shù)局部切除[13]。對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者,采用術(shù)前或術(shù)后配合化療、放療。因食管NEN的侵襲性高,且早期即可轉(zhuǎn)移的特性,手術(shù)聯(lián)合放化療是較為理想的治療方案[14]。

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