王桂良，邱萍，徐林芳，韓明，文萍，龔敏，陳衛(wèi)國，文劍波

肝硬化是一種慢性彌漫性肝病，病因有肝炎病毒感染、免疫功能紊亂、膽管梗阻及酒精損害等，其中最主要病因為肝炎病毒，病理組織學變化為廣泛的纖維組織增生，肝細胞增生、凋亡、自噬、壞死，殘存的肝細胞結節(jié)性再生，肝小葉結構破壞和假小葉形成［1］。肝硬化易導致門靜脈高壓癥，其基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和/或血流量增加，門靜脈及其屬支血管內壓力升高并伴側支循環(huán)形成，臨床主要表現(xiàn)為腹腔積液、食管胃底靜脈曲張破裂出血（EVB）和肝性腦病等，其中EVB病死率高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一［2］。內鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g（EVL）和應用藥物降低門脈壓力是治療EVB的首要手段，降低門脈壓力的典型藥物有生長抑素、特利加壓素及奧曲肽［3-5］。本研究運用藥物經濟學理論，比較EVL分別聯(lián)用生長抑素、特利加壓素和奧曲肽治療EVB患者的住院成本-效果比和安全性，為臨床合理治療EVB提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月—2017年7月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的EVB住院患者150例為研究對象，平均年齡（44.6±25.3）歲；肝炎后肝硬化76例，酒精性肝硬化56例，膽汁淤積性肝硬化18例。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為4組：單用內鏡下套扎組（n=40）、內鏡下套扎+生長抑素組（n=34）、內鏡下套扎+特利加壓素組（n=40）、內鏡下套扎+奧曲肽組（n=36）。診斷標準：EVB的診斷依據(jù)內鏡檢查結果，當內鏡檢查結果顯示以下情況之一時診斷即可成立：（1）曲張靜脈有活動性出血；（2）曲張靜脈上覆有“白色乳頭”；（3）曲張靜脈上覆有血凝塊或除曲張靜脈外無其他潛在出血原因。排除腫瘤及重型肝炎患者?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經本院倫理委員會審批。4組患者的Child-Pugh分級評分、脾靜脈寬度、門靜脈寬度、食管靜脈曲張直徑以及出血量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

1.2 治療方法

1.2.1 EVL 患者術前禁食6 h以上，監(jiān)測其生命體征，常規(guī)補液，給予質子泵抑制劑、擴容，采用常規(guī)下胃鏡（日本Olympus GIFQ260胃鏡）觀察食管靜脈曲張的程度、范圍、數(shù)量、血栓、紅色征及有無活動性出血等，退鏡后安置連環(huán)內鏡下套扎器（美國Cook公司MBL-6-F型六環(huán)內鏡下套扎器），自食管齒狀線上方開始，自下而上呈螺旋形內鏡下套扎，若發(fā)現(xiàn)出血點或血栓頭，則在出血位點的下方進行內鏡下套扎，每條靜脈曲張的相鄰內鏡下套扎點距離為1.5～2.0 cm，根據(jù)食管靜脈曲張程度，每根靜脈結扎1～2點，共4～6點。

表1 4組患者治療前基本特征Table 1 Baseline characteristics of the 4 groups of patients before treatment

表1 4組患者治療前基本特征Table 1 Baseline characteristics of the 4 groups of patients before treatment

出血量（ml）單用內鏡下套扎組 40 9.32±1.84 0.85±0.23 1.56±0.22 0.78±0.12 724.52±91.23內鏡下套扎+生長抑素組 34 8.98±1.73 0.82±0.18 1.49±0.21 0.82±0.13 742.43±85.63內鏡下套扎+特利加壓素組 40 9.19±1.74 0.79±0.16 1.51±0.18 0.79±0.12 731.12±85.04內鏡下套扎+奧曲肽組 36 8.87±1.65 0.83±0.21 1.58±0.16 0.81±0.15 728.90±84.72 F值 2.351 3.229 1.821 4.220 1.339 P值 0.658 0.412 0.351 0.220 0.412組別 例數(shù) Child-Pugh分級評分（分）脾靜脈寬度（cm）門靜脈寬度（cm）食管靜脈曲張直徑（cm）

1.2.2 藥物應用 生長抑素（武漢華龍生物制藥有限公司，3 mg/支）250 μg/h持續(xù)靜脈泵入，2支/d，持續(xù)3 d；特利加壓素〔輝凌（中國）制藥有限公司，1 mg/支〕間隔4 h靜脈注射1支，6支/d，持續(xù)3 d；奧曲肽（上海第一生化藥業(yè)有限公司，0.1 mg/支）25 μg/h持續(xù)靜脈泵入，6支/d，持續(xù)3 d。

1.3 療效判斷標準 患者經治療后臨床癥狀明顯好轉，嘔血停止，脈搏、血壓、腸鳴音恢復正常，胃管未引流出血性液體；胃鏡檢查證實出血已停止；便血停止，大便顏色由黑色轉為黃色，便隱血試驗轉為陰性。符合上述1項則判為止血［6］。計算治療24 h、1周后止血率。

1.4 住院成本、住院成本-效果比及增量住院成本-效果比分析 在藥物經濟學中，住院成本包括直接、間接住院成本以及隱性住院成本，采用貨幣單價表示，但由于間接住院成本和隱性住院成本未形成統(tǒng)一標準，除去各種不確定因素，本研究僅對直接住院成本進行統(tǒng)計計算，即藥品、材料、護理、診療、檢查、床位費用。護理費用+診療費用+檢查費用+床位費用為120元/d。因其他藥物相同，藥品費用只計算降門脈壓力藥品費用。按本院2009年藥品零售價，生長抑素價格92元/3 mg，特利加壓素496.8元/1 mg，奧曲肽44元/0.1 mg。住院成本=護理費用+診療費用+檢查費用+床位費用+降門脈壓力藥品費用。由于EVL前治療方案及治療費用無差別，本研究住院成本按EVL后計算。以住院成本/效果的值計算住院成本-效果比，比值越小表示治療效果越好。臨床效果的提高要以增加住院成本為代價，增加1個效果單位所增加的住院成本以增量住院成本-效果比表示，其代表一個方案的住院成本-效果與另一方案比較而得的結果，比值越小表示增加1個單位效果所追加的住院成本越低，方案實際意義越大［7］。在研究中通常以最低住院成本方案作為參照。本研究以生長抑素為參考，（其他藥物的住院成本-生長抑素住院成本）/（其他藥物的有效率-生長抑素有效率）=增量住院成本-效果比。

1.5 敏感度分析 根據(jù)藥物經濟學研究的原則，對于無法精確測量的變量需要進行不同假設或者估算，驗證變量對分析結果的影響程度，以期檢驗評價結果的穩(wěn)定性，故在本研究的各項住院成本中，假設藥品費用和材料費用降低10%，護理、診療、檢查、床位費用上漲10%，在保持治療總有效率不變的情況下，對4組的住院成本、住院成本-效果比及增量住院成本-效果比再次評價。

1.6 安全性分析 觀察4組患者并發(fā)癥和不良反應發(fā)生情況。EVL的主要并發(fā)癥有窒息、橡皮圈勒割出血、內鏡下套扎處潰瘍形成、胸骨后或上腹部疼痛、惡心嘔吐、吞咽梗阻感；生長抑素不良反應主要表現(xiàn)為惡心；特利加壓素不良反應主要表現(xiàn)為腹部絞痛；奧曲肽不良反應主要表現(xiàn)為輕度腹痛及惡心。

1.7 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 4組治療24 h、1周后止血率及住院天數(shù)比較 4組治療24 h后止血率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；4組治療1周后止血率及住院天數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+特利加壓素組和內鏡下套扎+奧曲肽組治療1周后止血率高于單用內鏡下套扎組，住院天數(shù)短于單用內鏡下套扎組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 4組治療24 h、1周后止血率及住院天數(shù)比較Table 2 Hemostasis rate at 24 h and 1 week after treatment，and length of stay of in the 4 groups

2.2 4組住院成本、住院成本-效果比與增量住院成本-效果比比較 4組住院成本、住院成本-效果比比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；單用內鏡下套扎組、內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組的住院成本低于內鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；單用內鏡下套扎組住院成本-效果比高于內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組，低于內鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組住院成本-效果比低于內鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；內鏡下套扎+奧曲肽組的增量住院成本-效果比低于內鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 4組住院成本、住院成本-效果比與增量住院成本-效果比比較Table 3 Cost of hospitalization，cost-effectiveness and incremental costeffectiveness analyses of the treatment regimen in the 4 groups

表3 4組住院成本、住院成本-效果比與增量住院成本-效果比比較Table 3 Cost of hospitalization，cost-effectiveness and incremental costeffectiveness analyses of the treatment regimen in the 4 groups

注：與單用內鏡下套扎組比較，aP＜0.05；與內鏡下套扎+特利加壓素組比較，bP＜0.05；c為t值；-為無此項數(shù)據(jù)

住院成本-效果比組別 例數(shù) 住院成本（元）增量住院成本-效果比單用內鏡下套扎組 40 2 448.0±456.0 31.6±4.7 -內鏡下套扎+生長抑素組 34 2 088.2±864.6b 21.9±2.5ab -內鏡下套扎+特利加壓素組 40 10 382.4±939.4a 109.2±9.9a 9 245.5±778.4內鏡下套扎+奧曲肽組 36 2 475.3±957.3b 26.2±2.7ab 1 290.0±309.0 F（t）值 0.794 0.147 57.359c P值 0.002 0.011 ＜0.001

2.3 敏感度分析 4組住院成本、住院成本-效果比比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。單用內鏡下套扎組住院成本高于內鏡下套扎+奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；單用內鏡下套扎組、內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組住院成本低于內鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；單用內鏡下套扎組住院成本-效果比高于內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；單用內鏡下套扎組、內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組住院成本-效果比低于內鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；內鏡下套扎+奧曲肽組增量住院成本-效果低于內鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 4組敏感度分析Table 4 Sensitivity analysis of the treatment regimen in the 4 groups

表4 4組敏感度分析Table 4 Sensitivity analysis of the treatment regimen in the 4 groups

注：與單用內鏡下套扎組比較，aP＜0.05；與內鏡下套扎+特利加壓素組比較，bP＜0.05；c為t值；-為無此項數(shù)據(jù)

增量住院成本-效果比單用內鏡下套扎組 40 2 698.8±397.3 34.8±5.1 -內鏡下套扎+生長抑素組 34 2 172.3±259.2b 23.1±2.8ab -內鏡下套扎+特利加壓素組 40 9 536.7±895.3a 100.1±9.4a 8 182.7±706.8內鏡下套扎+奧曲肽組 36 2 539.4±263.8ab 26.9±2.8ab 1 223.7±15.3 F（t）值 0.425 0.714 59.022c P值 0.014 0.017 ＜0.001組別 例數(shù) 住院成本（元）住院成本-效果比

2.4 4組并發(fā)癥及不良反應發(fā)生率比較 4組并發(fā)癥、不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表5）。并發(fā)癥及不良反應通過對癥處理后，癥狀消失，未影響治療效果。

表5 4組并發(fā)癥、不良反應發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Incidence of complications and side effects in the 4 groups

3 討論

肝硬化患者由于肝臟功能損傷、凝血因子生成異常、門脈壓力增加、胃黏膜下層血流受阻、血壓升高導致EVB。臨床治療以控制患者急性出血及減少術后再出血發(fā)生、預防處理為主要原則。藥物保守治療、三腔二囊管壓迫、外科分流術及內鏡下止血治療等均是臨床治療EVB的常用手段，其中以EVL止血及應用降低門脈壓力藥物為主。EVL止血是首選方法，其治療原理是橡皮圈結扎曲張靜脈，導致靜脈閉塞、血栓形成、黏膜壞死，橡皮圈在幾天后自動脫落，留下淺潰瘍愈合后形成瘢痕［7］。降低門脈壓力的典型藥物有生長抑素、特利加壓素及奧曲肽。生長抑素是一種十四肽環(huán)狀結構物質，通過抑制血管平滑肌的擴血管類物質（如血管活性腸肽等），使肝動脈血流減少，肝內血管阻力減弱，進而達到止血的目的［8］。特利加壓素是一種血管加壓素類似物，其注入血液后，分子中的甘氨酰基被酶催化水解而產生持續(xù)低水平的加壓素，特利加壓素主要作用是收縮內臟血管平滑肌，減少內臟血流量（如減少腸系膜、脾、子宮等的血流），從而減少門靜脈血流，達到止血、升壓的效果［9］。奧曲肽是由人工合成的一種八肽環(huán)狀化合物，能抑制胃腸運動、減緩內臟血流量、降低門脈壓力，達到止血效果［10］。

學者們對EVL和降門脈壓力藥物治療肝硬化EVB的療效做了深入的研究。申昊等［11］經過Meta分析證明EVL聯(lián)用生長抑素可以有效治療肝硬化EVB，與單用EVL相比，EVL聯(lián)用生長抑素能提高療效。高淑娟等［12］比較了EVL聯(lián)合奧曲肽和單用EVL治療肝硬化出血患者的效果，發(fā)現(xiàn)與單用EVL相比，EVL聯(lián)合奧曲肽能縮短患者止血時間，降低再出血率。劉俊等［13］比較了EVL聯(lián)合特利加壓素和單用EVL治療肝硬化出血患者的效果，發(fā)現(xiàn)EVL聯(lián)合特利加壓素可以提高止血率、降低近期再出血率和急診外科手術率。本研究結果顯示，4組治療24 h后止血率比較無差異；4組治療1周后止血率及住院天數(shù)比較有差異，單用內鏡下套扎組治療1周后止血率低于其他3組，住院天數(shù)長于其他3組。說明EVL和EVL聯(lián)用降門脈壓力藥物短期療效基本相同，治療1周后EVL聯(lián)用降門脈壓力藥物止血率升高，與上述學者得出的結論一致。進一步應用藥物經濟學理論分析，4組住院成本、住院成本-效果比比較有差異；單用內鏡下套扎組住院成本-效果比高于內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組；內鏡下套扎+特利加壓素組住院成本和住院成本-效果比高于其他3組；內鏡下套扎+奧曲肽組的增量住院成本-效果比低于內鏡下套扎+特利加壓素組。提示以生長抑素為參考，內鏡下套扎+特利加壓素增量住院成本-效果比為最高，即每單位療效所花費的住院成本高。敏感度分析結果顯示，4組住院成本、住院成本-效果比比較有差異；單用內鏡下套扎組住院成本高于內鏡下套扎+奧曲肽組；單用內鏡下套扎組住院成本-效果比高于內鏡下套扎+生長抑素組、內鏡下套扎+奧曲肽組；內鏡下套扎+特利加壓素組住院成本、住院成本-效果比高于其他3組；內鏡下套扎+奧曲肽組增量住院成本效果比低于內鏡下套扎+特利加壓素組。以生長抑素為參考，內鏡下套扎+特利加壓素組增量住院成本-效果比仍為最高，進一步說明內鏡下套扎+生長抑素組所需要的單位住院成本最低，內鏡下套扎+特利加壓素組最高。4組并發(fā)癥和不良反應發(fā)生率比較無差異，說明EVL安全性較高，EVL聯(lián)用降門脈壓力藥后，未明顯增加并發(fā)癥及不良反應。

綜上所述，EVL能有效治療EVB，EVL聯(lián)用生長抑素、特利加壓素或奧曲肽較單用EVL療效更好，3種聯(lián)用方案療效無差異。在我國醫(yī)療事業(yè)改革和發(fā)展中，以最小的住院成本獲取最大的效益為宗旨［14］。本文從藥物經濟學角度分析得出結論，在獲得同等效果的基礎上，內鏡下套扎+生長抑素所需要的單位住院成本最低，內鏡下套扎+奧曲肽次之，內鏡下套扎+特利加壓素最高，所以內鏡下套扎+生長抑素為最佳方案。因特利加壓素可降低血漿腎素濃度，從而減少血管緊張素Ⅱ，減輕腎血管收縮，增加肝腎綜合征的腎血流量，顯著增加患者的腎小球濾過率，改善腎功能，減少腹腔積液［15-16］，所以內鏡下套扎+特利加壓素更適合于EVB合并肝腎綜合征或腹腔積液的患者。

作者貢獻：王桂良進行試驗設計與實施、資料收集與整理，撰寫論文并對文章負責；邱萍、徐林芳、韓明、文萍、龔敏和陳衛(wèi)國進行試驗實施、評估、資料收集；文劍波進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

本研究不足：

本研究樣本量較少，觀察療效、并發(fā)癥和不良反應時間較短，藥品價格有生產廠家、地區(qū)、醫(yī)保的差異，進而影響住院成本及住院成本-效果比。因此尚需更大樣本，更長觀察時間以進一步證實本研究結果的可靠性。

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（收稿日期：2017-10-13；修回日期：2018-01-25）

（本文編輯：劉新蒙）