季建生，汪鋒平

(衢州市人民醫(yī)院產(chǎn)科，浙江 衢州 324000)

妊娠期高血壓疾病是婦女妊娠期尤其是高齡產(chǎn)婦較為常見(jiàn)的特發(fā)性的多臟器損傷性疾病，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率的主要原因。目前認(rèn)為，子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙以及有害因子進(jìn)入母體血液循環(huán)是導(dǎo)致妊娠高血壓疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)[1]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者將尋找診斷妊娠高血壓疾病的指標(biāo)作為研究重點(diǎn)，其中胎盤生長(zhǎng)因子(placenta growth factor，PLGF )成為部分歐洲國(guó)家篩查子癇前期 (pre-eclampsia，PE)的輔助診斷指標(biāo)[2]。國(guó)外學(xué)者也針對(duì)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(uterine arterial pulsatility index，UtA-PI)、平均動(dòng)脈壓( mean arterial blood pressure，MAP)在孕12、22、32及36周對(duì)PE的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)孕32、36周UtA-PI、MAP聯(lián)合母體因素對(duì)PE的診斷價(jià)值較高[3-4]，但國(guó)內(nèi)對(duì)于采用妊娠不同階段PLGF、MAP及UtA-PI對(duì)PE的診斷研究報(bào)道較少。本研究旨在探討上述三種指標(biāo)對(duì)妊娠高血壓疾病的診斷價(jià)值，尤其是在整個(gè)孕期哪一階段檢測(cè)最有價(jià)值做了探討，以期為臨床有效篩查妊娠高血壓疾病提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2014年5月至2016年6月在衢州市人民醫(yī)院產(chǎn)科建卡的孕婦828例，建卡時(shí)孕周為9～11周，平均(9.67±0.49)周，年齡在23～36歲，平均(28.24±1.97)歲，其中742例為初產(chǎn)婦，86例為經(jīng)產(chǎn)婦，所有均為單胎妊娠。既往未出現(xiàn)高血壓、糖尿病、心臟病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、HELLP(注釋：HELLP綜合征主要是以溶血(hemoysis)、肝轉(zhuǎn)氨酶升高(elvated liver enzymes)、血小板減少(low platelets)為特點(diǎn)，是妊娠高血壓最為常見(jiàn)的并發(fā)癥，綜合征、高血脂以及肝腎不全疾病等癥狀，所有孕婦均在本院定期行產(chǎn)科檢查并且在我院分娩。828例孕婦中發(fā)展為妊娠高血壓疾病的73例，發(fā)生率為8.81%，73例患者中32例為妊娠期高血壓(gestational hypertension，GH)，41例為PE，確診時(shí)孕周在31～42+6周，平均孕周(35.21±5.98)周。所有患者根據(jù)是否出現(xiàn)子癇前期分為三組，即正常妊娠組(NC組)755例，GH組32例，PE組41例。所有研究對(duì)象均在建卡簽訂知情同意書(shū)，并定期來(lái)我院接受產(chǎn)科檢查，同時(shí)在我院分娩或者終止妊娠。所有入選對(duì)象孕周按照我院醫(yī)師要求分為早期(11～13+6周)、中期(19～24+6周)、晚期(30～34+6周)。

1.2 GH與PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)

GH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠20周以后新出現(xiàn)的高血壓(收縮壓在140mmHg或者舒張壓在90mmHg及以上)，并于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常，尿蛋白呈陰性，少數(shù)患者可伴有上腹部不適或者血小板減少；PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓在140mmHg或者舒張壓在90mmHg及以上，伴有尿蛋白300mg/24h或者隨機(jī)尿蛋白呈陽(yáng)性，伴有上腹部不適、頭痛、視力模糊等癥狀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎、年齡在23～36歲；②于12周之前在我院建卡，并定期來(lái)院檢查；③分娩或終止妊娠時(shí)間在32周以后；④依從性良好。另需要排除慢性高血壓合并PE或者妊娠免疫系統(tǒng)疾病患者。

1.3方法

1.3.1一般臨床資料收集

收集入選對(duì)象的基本臨床信息，包括孕婦的年齡、孕周、孕產(chǎn)次、孕前體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、成功妊娠與不良妊娠結(jié)局(成功妊娠主要是指順產(chǎn)與剖宮產(chǎn)，不良妊娠主要指新生兒窒息、胎膜早破、新生兒膽紅素增高癥、產(chǎn)后出血等)。

1.3.2血清PLGF的檢測(cè)

采用時(shí)間分辨熒光分析法檢測(cè)所有研究對(duì)象妊娠11～13+6周、19～24+6周以及30～34+6周血清中PLGF濃度。所有研究對(duì)象于清晨空腹抽取肘靜脈血5mL，并置于不含有抗凝的試管中靜置(冰上)，0.5h在低溫離心機(jī)上以3 500 r/min離心10min，收集上清液并置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆茫捎肁utoDELFIA 1235全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析儀檢測(cè)PLGF的濃度。

1.3.3子宮動(dòng)脈血流阻力檢測(cè)

采用 GE Voluson E8彩色多普勒超聲儀，經(jīng)腹部超聲檢查，探頭頻率在2.5～5.0MHz。接受檢查的所有對(duì)象需要適度膀胱充盈。檢查時(shí)取平臥位，探頭從子宮下段兩側(cè)肌層與盆壁之間找到兩側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，而后從髂內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支處找到兩側(cè)子宮動(dòng)脈主干，獲取至少連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期以上的頻譜圖形后，儀器自動(dòng)計(jì)算出UtA-PI。所有對(duì)象均于妊娠11～13+6周、19～24+6周以及30～34+6周至我院超聲科接受超聲檢查。

1.3.4平均動(dòng)脈壓檢測(cè)

采用3BTOA2型全自動(dòng)化分析設(shè)備(Microlife公司，中國(guó)臺(tái)北)檢測(cè)所有研究對(duì)象的平均動(dòng)脈壓(MAP)。接受檢測(cè)之前需要靜坐休息5min，雙臂同時(shí)進(jìn)行血壓記錄，間隔6h內(nèi)再次測(cè)量血壓，取平均值，MAP=(收縮壓+2×舒張壓)/3 。所有對(duì)象均于妊娠11～13+6周、19～24+6周以及30～34+6周至我院門診接受血壓檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料比較

三組患者年齡、經(jīng)產(chǎn)婦比例方面比較無(wú)顯著性差異(均P>0.05)。NC組、GH組與PE組在分娩孕周、新生兒出生體重、妊娠結(jié)局方面比較有顯著性差異差(P<0.05)，GH組與PE組在新生兒出生體重、妊娠結(jié)局方面差異有顯著性差異差(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 PE組與NC組MAP、UtA-PI及PLGF結(jié)果比較

研究結(jié)果顯示，各孕周內(nèi)，PE組PLGF(MoM值)與NC組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值在3.674、5.445、9.273，均P<0.05)；GH組、PE組孕30～34+6周MAP、UtA-PI及PLGF與孕19～24+6周、孕11～13+6周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為3.403、4.21、5.092、6.220、7.022、8.117、3.762、5.901、5.882、6.766、7.669、8.115，均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注：與NC組比較，*P<0.05；與GH組比較，#P<0.05。

表2 PE組與NC組MAP、UtA-PI及PLGF結(jié)果比較

注：孕周內(nèi)，與NC組比較，*P<0.05，與GH組比較，#P<0.05；相同組別，與孕11～13+6周比較，▲P<0.05；與孕19～24+6周比較，△P<0.05。

2.3不同孕周PE發(fā)生的相關(guān)因素分析

以是否為PE為因變量，以MAP、UtA-PI及PLGF為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，在孕11～13+6周時(shí)PLGF與PE的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)；孕19～24+6周時(shí)，PLGF、UtA-PI為PE發(fā)生影響因素(P<0.05)；孕30～34+6周時(shí)，MAP、UtA-PI及PLGF與PE的發(fā)展顯著相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 ROC曲線分析

采用ROC曲線分析顯示，孕11～13+6周時(shí)，PLGF診斷PE的曲線下面積( area under curve，AUC)為0.706，95%CI為0.584～0.809，敏感度為70.26%，特異度為74.13%(圖1A)。孕19～24+6周時(shí)，PLGF診斷PE的AUC為0.749，95%CI為0.634～0.849，敏感度為73.41%，特異度為78.66%；UtA-PI診斷PE的AUC為0.705，95%CI為0.591～0.819，敏感度為69.59%，特異度為73.66%(圖1B)。孕30～34+6周時(shí)，PLGF診斷PE的AUC為0.776，95%CI為0.679～0.861，敏感度為76.28%，特異度為83.54%；UtA-PI診斷PE的AUC為0.735，95%CI為0.621～0.833，敏感度為71.27%，特異度為75.47%；MAP診斷PE的AUC為0.711，95%CI為0.582～0.802，敏感度為69.35%，特異度為73.72%；MAP、PLGF及UtA-PI三者聯(lián)合診斷PE的AUC為0.922，95%CI為0.753～0.948，敏感度為90.11%，特異度為92.69%(圖1C)。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

注：圖A為孕11～13+6周；圖B為孕19～24+6周；圖C為孕30～34+6周。

圖1 ROC曲線分析

Fig. 1 ROC curve analysis (Fig. A：gestational 11-13+6weeks；Fig. B：gestational 19-24+6weeks；Fig. C：gestational 30-34+6weeks)

3討論

3.1妊娠高血壓與妊娠結(jié)局的關(guān)系

妊娠期高血壓疾病是婦女妊娠期尤其是高齡孕婦特有的病癥，占所有孕婦的5%～10%，嚴(yán)重者可能造成孕產(chǎn)婦以及圍產(chǎn)兒的生命危險(xiǎn)，目前臨床上多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為高血壓引起孕產(chǎn)婦周圍血管阻力增大，引起子宮和胎盤的血流速度降低、血流量相對(duì)減少，引起胎盤功能障礙。有報(bào)道指出，胎盤功能下降能引起胎兒心臟的代償功能，主要包含心輸出量的重新分配以及心肌代償性肥大，進(jìn)一步導(dǎo)致胎兒心臟的舒張功能和收縮功能出現(xiàn)異常改變[5]。PE主要為妊娠20周以后，臨床表現(xiàn)蛋白尿、水腫、血壓升高等癥狀，病情惡化會(huì)出現(xiàn)昏迷、抽搐、胸悶等癥狀，是誘發(fā)HELLP綜合征、心臟病的危險(xiǎn)因素。妊娠期高血壓疾病為不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，其可以誘發(fā)早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫癥等，本研究發(fā)現(xiàn)GH患者分娩孕周以及新生兒出生體重與正常妊娠組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，而PE組患者上述兩指標(biāo)顯著低于正常妊娠組(P<0.05)，PE患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于正常妊娠組，PE對(duì)不良妊娠結(jié)局的影響更大，這也證實(shí)了以往的研究報(bào)道。

3.2妊娠高血壓患者妊娠結(jié)局與PLGF水平的關(guān)系

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者將預(yù)測(cè)妊娠高血壓疾病的指標(biāo)作為產(chǎn)科研究的較為熱門的課題。機(jī)體器官出現(xiàn)的小血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷以及局部組織缺血是導(dǎo)致妊娠高血壓疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，有研究發(fā)現(xiàn)，子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙以及胎盤有害因子進(jìn)入到母體血液循環(huán)中是導(dǎo)致GH、PE發(fā)展的關(guān)鍵原因[6]。有學(xué)者將妊娠期高血壓疾病稱之為“胎盤病”，因此多數(shù)學(xué)者尋找與胎盤來(lái)源有關(guān)的指標(biāo)，其中PLGF是近年來(lái)研究熱點(diǎn)指標(biāo)之一。PLGF是血管生長(zhǎng)因子家族中的成員之一，可以特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-1及其可溶性受體-1，從而激活對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孕期各階段低濃度PLGF與妊娠高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。歐洲部分國(guó)家甚至將PLGF作為臨床篩查子癇前期的輔助指標(biāo)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，PE組孕11～13+6周、19～24+6周以及孕30～34+6周內(nèi)血清中PLGF含量(MoM值)均顯著低于同期正常妊娠組(P<0.05)，提示孕期檢測(cè)PLGF可能有助于篩查PE。值得提出的是，Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)PLGF隨著孕周的增加，其與PE的相關(guān)性更為顯著(P<0.05)。采用ROC曲線繪制預(yù)測(cè)價(jià)值也發(fā)現(xiàn)孕30～34+6周檢測(cè)PLGF對(duì)PE的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，筆者認(rèn)為，這一結(jié)果可能提示隨著孕周的增加，血管內(nèi)皮功能受損進(jìn)一步加重，血清中PLGF降低量更為明顯，發(fā)展為PE的風(fēng)險(xiǎn)可能明顯增加。因此認(rèn)為孕早期檢測(cè)PLGF對(duì)于篩查PE有一定的作用。

3.3妊娠高血壓患者妊娠結(jié)局與UtA-PI的關(guān)系

子宮動(dòng)脈血流主要是反映子宮胎盤循環(huán)阻抗。研究顯示，正常妊娠孕婦子宮動(dòng)脈的血流阻力會(huì)下降，而子癇前期的孕婦則會(huì)出現(xiàn)子宮動(dòng)脈血流阻力增加。研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠8～12周，滋養(yǎng)層細(xì)胞對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈逐漸侵襲從而使螺旋動(dòng)脈重鑄，而被重鑄后的血管內(nèi)皮細(xì)胞被滋養(yǎng)細(xì)胞所取代，血管腔擴(kuò)張，血管阻力下降，隨著妊娠月份的增加，子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)下降，UtA-PI也在下降[9]。滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲子宮螺旋動(dòng)脈這一過(guò)程基本在14～16周開(kāi)始，而在24周之前基本完成，但是子癇前期孕婦因滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲較弱，導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙， 對(duì)子宮螺旋小動(dòng)脈侵蝕不夠，管壁肌層不消失，仍具有彈性，導(dǎo)致血管阻力不下降或下降較少，胎盤循環(huán)仍然處于高阻狀態(tài)。由此可見(jiàn)，在孕早期(孕11～13+6周)子癇前期孕婦子宮動(dòng)脈血流與正常妊娠孕婦應(yīng)該沒(méi)有顯著差異，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。通過(guò)我們的研究發(fā)現(xiàn)，在孕19～24+6周內(nèi)PE組UtA-PI與NC組之間差存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，提示這一階段滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲螺旋動(dòng)脈基本完成，子癇前期患者可能已經(jīng)出現(xiàn)子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙、子宮血流阻力指數(shù)增加、UtA-PI升高。通過(guò)Logistic回歸分析顯示，孕19～24+6周、30～34+6周UtA-PI與PE的發(fā)生密切相關(guān)(P<0.05)，這一結(jié)果提示，在孕早期檢測(cè)UtA-PI對(duì)于預(yù)測(cè)PE的可能性較小，而從孕中期(即孕19～24+6周)檢測(cè)UtA-PI對(duì)于預(yù)測(cè)PE有一定的作用。

3.4妊娠高血壓患者妊娠結(jié)局與MAP的關(guān)系

MAP值的變化主要與機(jī)體細(xì)小動(dòng)脈的痙攣性收縮程度有一定的關(guān)系，若細(xì)小動(dòng)脈長(zhǎng)期處于痙攣狀態(tài)則可導(dǎo)致動(dòng)脈玻璃樣病變、血管外阻力增高、從而使舒張壓升高、MAP增加。目前有研究發(fā)現(xiàn)，孕16～26+6周的孕婦中當(dāng)MAP高于85mmHg時(shí)，其發(fā)展為妊娠高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]。另有研究發(fā)現(xiàn)[10]，隨著妊娠月份的增加，MAP明顯增高，尤其是妊娠32周孕婦MAP對(duì)于PE的診斷具有一定的價(jià)值，且明顯優(yōu)于孕12周、22周孕婦。本研究發(fā)現(xiàn)，孕11～13+6周、孕19～24+6周孕婦中MAP在PE組、NC組之間無(wú)顯著性差異(P>0.05)，分析原因可能為：①PE的病理基礎(chǔ)是子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙，引起血管內(nèi)皮損傷，而血管內(nèi)皮損傷引起動(dòng)脈玻璃樣變、導(dǎo)致血管阻力進(jìn)一步增加，而這些是重鑄障礙發(fā)生以后；②MAP的檢測(cè)受到多種因素的影響，與母體體重、血壓變化等有關(guān)，因此對(duì)PE的診斷也易出現(xiàn)誤差。

3.5 MAP、PLGF及UtA-PI聯(lián)合檢測(cè)的意義

本研究對(duì)828例孕婦進(jìn)行了3個(gè)階段的MAP、PLGF及UtA-PI的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)孕30～34+6周對(duì)上述各種指標(biāo)的檢測(cè)能夠更好的檢測(cè)PE的發(fā)生，其靈敏度、特異度均明顯增高，對(duì)PE具有較高的診斷價(jià)值。但是需要指出的是，孕早期若出現(xiàn)PLGF顯著降低，尤其是孕19～24+6周出現(xiàn)PLGF、UtA-PI異常，孕婦自身需要在飲食、日常生活、工作中注意預(yù)防。

綜上，孕30～34周+6MAP、PLGF及UtA-PI診斷PE明顯優(yōu)于孕19～24+6周、孕11～13+6周，但早期PLGF降低對(duì)于早期篩查PE有一定價(jià)值，值得參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Guy G P,Ling H Z,Garcia P,etal.Maternal cardiac function at 35-37 weeks' gestation: prediction of pre-eclampsia and gestational hypertension[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2017,49(1):61-66.

[2]Sung K U,Roh J A,Eoh K J,etal.Maternal serum placental growth factor and pregnancy-associated plasma protein A measured in the first trimester as parameters of subsequent pre-eclampsia and small-for-gestational-age infants: a prospective observational study[J].Obstet Gynecol Sci,2017,60(2):154-162.

[3]Tayyar A, Krithinakis K, Wright A,etal. Mean arterial pressure at 12, 22, 32 and 36 weeks’ gestation in screening for pre-eclampsia[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2016, 47(5):573-579.

[4]O'Gorman N,Tampakoudis G,Wright A,etal.Uterine artery pulsatility index at 12, 22, 32 and 36 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2016,47(5):565-572.

[5]Lakhno I. Autonomic imbalance captures maternal and fetal circulatory response to pre-eclampsia[J]. Clin Hypertens,2017,23:5.

[6]沈永紅,袁文慧,李俊英.子癇前期患者血清APN和sFlt-1水平與子宮螺旋動(dòng)脈血流變化關(guān)系[J].中國(guó)婦幼健康研究,2016,27(1):35-37.

[7]高勁松,沈晶,蔣宇林,等.妊娠中期孕婦血清sFlt-1、PlGF水平及比值變化預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的價(jià)值[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(1):22-25.

[8]韓瑾,張蒙,許遵鵬,等.孕早期血清胎盤生長(zhǎng)因子在妊娠期高血壓疾病篩查中的應(yīng)用[J].中國(guó)婦幼健康研究,2016,27(6):698-701.

[9]張秀群,關(guān)海蘭. 孕早、中期血清β-HCG、sFlt-1、sEng聯(lián)合子宮動(dòng)脈多普勒搏動(dòng)指數(shù)預(yù)測(cè)子癇前期的診斷價(jià)值[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015, 32(3):448-450.

[10]Macdonald-Wallis C,Silverwood R J,de Stavola B L,etal.Antenatal blood pressure for prediction of pre-eclampsia, preterm birth, and small for gestational age babies: development and validation in two general population cohorts[J].BMJ,2015,351:h5948.