，，，，

(1.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院激光美容科 河北 邯鄲056002；2.河北省衛(wèi)生監(jiān)督局;3.邯鄲市第一醫(yī)院檢驗科)

白癜風(fēng)是臨床常見的先天性限局性或泛發(fā)性皮膚色素脫失性皮膚病，具有多發(fā)性、頑固性的特點，可發(fā)生于各年齡段，目前我國發(fā)病率約為1%。白癜風(fēng)患者一般無自覺癥狀，且不會引起機(jī)體疼痛，但臨床表現(xiàn)為皮膚上表現(xiàn)出大小不一、形狀、數(shù)目不定的白斑，部分患者白斑面積較大，數(shù)量較多，且若發(fā)生于睫毛、眉毛、頭皮等毛發(fā)部位，可使該處毛發(fā)變白[1]。因此，白癜風(fēng)嚴(yán)重影響患者皮膚健康與美觀，給患者生活、工作均帶來較大的困擾，甚至可導(dǎo)致心理疾病。此病的臨床發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，但臨床薈萃分析認(rèn)為其與遺傳、免疫等密切相關(guān)[2]。目前該病治療較為困難且治療時間相對較長。因此，對白癜風(fēng)的治療療效及增強(qiáng)免疫的臨床研究具有十分重要的意義。本院在以往中藥熱敷、激光照射等干預(yù)基礎(chǔ)上加用他克莫司治療白癜風(fēng)，發(fā)現(xiàn)效果更理想。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，選取我院2015年7月至2016年8月期間收治的白癜風(fēng)患者88例，以隨機(jī)數(shù)表法分為治療組(n=44)和對照組(n=44)。治療組男28例，女16例，年齡12-69(39.61±17.50)歲，病程0.4-7(2.55±1.81)年，分期包括穩(wěn)定期15例、活動期29例，共計白癜風(fēng)皮損63片包括面頸部25片、軀干四肢25片、肢端13片，白斑面積7-59(28.66±7.23) cm2；對照組男26例，女18例，年齡16-64(38.59±18.44)歲，病程0.6-6(2.29±1.95)年，分期包括穩(wěn)定期14例、活動期30例，共計白癜風(fēng)皮損67片包括面頸部26片、軀干四肢25片、肢端16片，白斑面積6-61(29.47±8.16)cm2；兩組性別比、病程、白癜風(fēng)皮損數(shù)量、白斑面積等基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)符合皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組2003確定的白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]的白癜風(fēng)患者，即，具有典型臨床表現(xiàn)；非疤痕體質(zhì)；入組前未系統(tǒng)或局部治療；愿意接受本研究治療方案，并對研究目的和意義知情，且自愿參與，并簽同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)合并嚴(yán)重的臟器功能受損或惡性腫瘤疾?。话榘l(fā)其他自身免疫性疾?。话遵帮L(fēng)發(fā)生的皮膚部位并發(fā)其他皮膚病或感染；治療期間同時服用其他干擾臨床療效的藥物；入組前30d內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素、紫外線、光感藥物治療；具有激光照射禁忌癥；對他克莫司軟膏及相關(guān)藥物過敏；妊娠及哺乳期婦女；依從性差未能按時完成治療。

1.4治療方法對照組患者給予中藥熱敷與308nm激光照射治療，設(shè)備為美國XTRAC巔峰308nm準(zhǔn)分子激光治療儀，以氯化氙氣體為工作物質(zhì)，波長308nm，距患處皮膚1.5cm照射，2次/周；顯示白斑面積明顯消退時適當(dāng)改為1次/周；照射期間若出現(xiàn)皮膚紅斑或灼痛，適當(dāng)減量或暫停1次。照射完成后采用我院自制中藥組方熱敷，由雞血藤20g，補(bǔ)骨脂、雞血藤、白芷各12g，血竭2g，冰片1g組成，水煎2次煎至180mL，并加熱至能夠耐受的溫度，將熱敷墊浸于藥液里擰半干(以不滴水為準(zhǔn))，敷于皮損皮膚，保留30min，采用神燈照射以維持溫度，2次/天。治療組在對照組基礎(chǔ)上使用他克莫司軟膏[普特彼，國藥準(zhǔn)字J20100016，安斯泰來制藥(中國)有限公司]涂抹于患者皮損處，于熱敷后進(jìn)行，2次/天。兩組均連續(xù)治療至少90天。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]痊愈：白斑完全消退，恢復(fù)正常膚色；顯效：白斑部分消退或縮小，恢復(fù)正常膚色面積占皮損面積≥50%；好轉(zhuǎn)：白斑部分消退或縮小，但恢復(fù)正常膚色面積占皮損面積不足50%；無效：白斑顏色及范圍或數(shù)量無變化，恢復(fù)正常的膚色面積占皮損面積不足10%甚至范圍擴(kuò)大。痊愈和顯效計入總有效率。

1.6觀察指標(biāo)治療后統(tǒng)計兩組白斑面積、膚色恢復(fù)情況，其中膚色恢復(fù)情況以復(fù)色率評估，復(fù)色率=(恢復(fù)正常皮膚面積/白斑面積)×100%。治療前后分別抽取患者靜脈血4ml，置于EDTA抗凝管中，于4℃冰箱內(nèi)儲存，于4h內(nèi)采用流式細(xì)胞儀檢測血清CD3+、CD8+水平，以免疫熒光法檢測調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD4+CD25+Treg及CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的比例。

2 結(jié) 果

2.1比較兩組臨床治療療效治療組臨床治療總有效率79.55%顯著高于對照組59.09%(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床治療療效比較(例，%)(n=44)

2.2比較兩組治療后白斑面積、膚色恢復(fù)情況兩組治療前白斑面積比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后60天、90天白斑面積較治療前明顯縮小(P<0.05)；且與治療后30d相比，兩組治療后90天白斑面積顯著縮小，復(fù)色率顯著升高(P<0.05)；而與對照組相比，治療組治療后60天、90天白斑面積顯著較小，復(fù)色率顯著較高(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療后白斑面積、膚色恢復(fù)情況比較(n=44)

與本組治療前相比，aP<0.05；與本組治療后60天相比，bP<0.05；與同時間對照組相比，cP<0.05。

2.3比較兩組治療后T細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞變化情況兩組治療前CD3+、CD8+、CD4+CD25+Treg及CD4+CD25+FOXP3+Treg比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后CD8+較治療前明顯降低，CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg均較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后治療組CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg顯著高于對照組(P<0.05)兩組治療后CD3+、CD8+比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組治療后T細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞變化情況比較(n=44)

與本組治療前相比，aP<0.05；與治療后對照組相比，bP<0.05。

3 討 論

白癜風(fēng)患者尤其是進(jìn)展期患者臨床多表現(xiàn)為白斑數(shù)目增多，原有白斑面積逐漸增大致使邊界模糊不清，期間可出現(xiàn)同形反應(yīng)，極大增加臨床治療難度。目前白癜風(fēng)的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床研究顯示，進(jìn)展期白癜風(fēng)患者血清CD4+、CD4+/CD8+明顯下降，機(jī)體免疫功能明顯紊亂，病灶周圍T細(xì)胞可發(fā)揮殺傷黑素細(xì)胞的作用，從而加重病情發(fā)展[5]。相關(guān)報道指出，CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有反向調(diào)節(jié)機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱程度的作用，對細(xì)胞介導(dǎo)的免疫保護(hù)作用具有重要影響，在某些感染性、皮膚病中可作為療效與病情變化指標(biāo)[6]。李強(qiáng)[7]等的臨床實驗分析白癜風(fēng)患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量存在異常導(dǎo)致機(jī)體免疫功能處于失衡狀態(tài)，而通過卡介菌多糖核酸等調(diào)節(jié)患者的細(xì)胞免疫功能可有效發(fā)揮治療白癜風(fēng)作用。宋麗新[8]等的分析明確指出，白癜風(fēng)患者CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg百分率與正常人相比有顯著性差異，而CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg可對多種免疫細(xì)胞發(fā)揮抑制效應(yīng)，對機(jī)體的天然免疫和獲得性免疫均可發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。因此，有學(xué)者認(rèn)為白癜風(fēng)在本質(zhì)上也是一種自身免疫性疾病[9]。

雖然近年來臨床治療技術(shù)不斷升級、相關(guān)藥物不斷問世，但白癜風(fēng)的治療仍較為棘手，如何有效改善患者機(jī)體免疫成為主要難點之一。一方面自體表皮移植術(shù)的療效受多種因素影響而并未廣泛開展，另一方面多數(shù)非外科療法均應(yīng)長期堅持，部分藥物長期使用極易引起不良反應(yīng)，如補(bǔ)骨脂素及其衍生物等光敏藥物，可誘發(fā)皮膚紅腫、水皰；外用皮質(zhì)類固醇易時皮膚出現(xiàn)局部萎縮現(xiàn)象等[10]。因此中藥、激光照射等相對安全的治療一致獲得臨床普遍關(guān)注。白癜風(fēng)患者皮損部分易受環(huán)境的影響發(fā)生氧化應(yīng)激增加和過氧化物聚集，最終直接損傷黑素細(xì)胞的，最終加重黑素細(xì)胞形成減少。我院自擬中藥熱敷(組方包括雞血藤、補(bǔ)骨脂、雞血藤、白芷、血竭等)發(fā)現(xiàn)，熱敷時熱力通過作用滲入受損皮膚，可發(fā)揮調(diào)和氣血、舒經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀、改善病灶微循環(huán)的療效。嚴(yán)國卿，等[11]的臨場實驗亦論證了中藥外敷對白癜風(fēng)具有較好的增效作用。另外，激光照射在白癜風(fēng)的治療中獲得國內(nèi)外臨床的一致認(rèn)可，308nm激光照射與常規(guī)紫外線照射相比，照射能量可增強(qiáng)數(shù)倍，且定位更準(zhǔn)確、穿透力更強(qiáng)、安全性更高，對于頑固性、小面積的白癜風(fēng)也可達(dá)到準(zhǔn)確的照射，主要通過刺激黑素細(xì)胞增生而促進(jìn)黑素生成[12-13]。尚智偉，等[14]認(rèn)為308nm準(zhǔn)分子激光照射聯(lián)合他克莫司軟膏具有溫和介導(dǎo)機(jī)體免疫的作用，可逐漸增強(qiáng)白癜風(fēng)患者免疫功能和機(jī)體免疫力。

他克莫司屬于新型免疫抑制劑，在白癜風(fēng)的治療中，其主要通過抑制鈣調(diào)磷酸酶活性達(dá)到抑制T細(xì)胞活化和相關(guān)細(xì)胞因子的生成，并且可刺激酪氨酸酶活性的表達(dá)，促使黑色素生成；此外，其對促進(jìn)黑素細(xì)胞向黑素母細(xì)胞生長，黑素細(xì)胞遷移的環(huán)境創(chuàng)造有重要價值，外用極大避免了糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[15]。陸小娟，等[16]的臨床報道通過免疫調(diào)節(jié)劑(包括他克莫司)干預(yù)治療白癜風(fēng)可提高患者細(xì)胞免疫功能和治療有效率。本研究結(jié)果顯示治療組臨床治療總有效率79.55%顯著高于對照組59.09%，且與對照組相比，治療組治療后60天、90天白斑面積顯著較小，復(fù)色率顯著較高。提示他克莫司聯(lián)合中藥熱敷、308nm準(zhǔn)分子激光照射治療白癜風(fēng)可顯著提高臨床療效，縮小皮損面積，改善膚色。兩組治療后CD8+較治療前明顯降低，CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg均較治療前明顯升高，其中治療組CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg顯著高于對照組。表明他克莫司外用聯(lián)合中藥熱敷、308nm激光照射可顯著調(diào)節(jié)白癜風(fēng)患者免疫能力，與上述相關(guān)研究結(jié)論具有一致性。本研究納入的對比數(shù)據(jù)均為治療90天，而他克莫司外用聯(lián)合中藥熱敷、308nm激光照射的遠(yuǎn)期效果仍需大樣本量進(jìn)一步探討。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合中藥熱敷、308nm激光照射對顯著提高白癜風(fēng)的臨床療效，調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD4+CD25+FOXP3+改善機(jī)體免疫機(jī)能有重要價值。

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(本文編輯：秦旭平)