王浩

正在北京讀大學(xué)的拉薩女孩文文（化名），在大二期間出現(xiàn)了結(jié)核病的癥狀。在北京胸科醫(yī)院確診后，接受了一線藥物治療方案?？墒侵委煵⒉豁樌?，第2個(gè)月、第3個(gè)月顯示治療無(wú)效。

醫(yī)生在發(fā)現(xiàn)文文病情已經(jīng)發(fā)展至耐多藥結(jié)核病后，更改了二線治療方案?？晌奈膶?duì)二線藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)重，甚至左眼失明。治療方案反復(fù)調(diào)整后，文文的病情有所好轉(zhuǎn)，但一直缺乏完整的耐藥結(jié)核病方案，肺上還是有空洞型的病變。

2018年2月底，文文趕上了一款新藥在國(guó)內(nèi)的捐贈(zèng)項(xiàng)目，在服藥兩周后，病情逐漸平穩(wěn)。

世界衛(wèi)生組織（WHO）全球結(jié)核病報(bào)告顯示，在中國(guó)，像文文一樣的耐多藥結(jié)核?。∕DR）患者超過(guò)1萬(wàn)人，只有不到一半的患者接受了治療。不僅如此，WHO估算還有4萬(wàn)多MDR患者未被發(fā)現(xiàn)或未登記，更沒(méi)接受治療。

臨床數(shù)據(jù)表明，MDR的治愈率不到50%。同所有結(jié)核病一樣，患者咳嗽、咯痰、打噴嚏時(shí)，會(huì)將帶有病菌的飛沫散播于空氣中形成氣溶膠，健康人群吸入后，可在體內(nèi)形成感染。

世界衛(wèi)生組織結(jié)核病高級(jí)顧問(wèn)、中國(guó)防癆協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)王擷秀，在一次會(huì)議上說(shuō)，2016年中國(guó)登記新發(fā)結(jié)核病77.85萬(wàn)例，與WHO的估算相比，可能有11.6萬(wàn)未被發(fā)現(xiàn)或未被登記。

WHO在2016年提出2050年消滅結(jié)核病的終極目標(biāo)，并將2035年全球終止結(jié)核病的流行作為階段性目標(biāo)之一。

在中國(guó)，地區(qū)之間防疫水平差異較大，基層疾控力量薄弱，整體診斷能力不足，社會(huì)歧視嚴(yán)重，治療藥物尤其是二線創(chuàng)新藥可及性差等因素，仍在拖慢2035年目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

“潛伏”的隱患

“中國(guó)結(jié)核病發(fā)病數(shù)年遞降率在3%到4%之間，按照這個(gè)速度，達(dá)不到2035年終止結(jié)核病流行的目標(biāo)。”2018年3月20日，從事結(jié)核病防治工作50多年的王擷秀，在蓋茨基金會(huì)舉行的結(jié)核病相關(guān)會(huì)議上如是說(shuō)。

中國(guó)在結(jié)核病防治方面取得了階段性成果。按照聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)，2015年前實(shí)現(xiàn)患病死亡下降一半，2010年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)的結(jié)核病死亡率已經(jīng)下降了80%以上。

可在2015年之后的防治目標(biāo)上，數(shù)據(jù)不容樂(lè)觀。

衛(wèi)生部門(mén)最新統(tǒng)計(jì)顯示，2017年中國(guó)肺結(jié)核發(fā)病數(shù)為83.5萬(wàn)例，報(bào)告發(fā)病率60.52/10萬(wàn)。按照WHO制定的2035年目標(biāo)，如果要終止結(jié)核病的流行，在2015年的發(fā)病率水平上降低90%，死亡率降低95%。

2015年，中國(guó)估計(jì)新發(fā)結(jié)核病91.8萬(wàn)例，發(fā)病率為67/10萬(wàn)，死亡3.5萬(wàn)例?！丁笆濉比珖?guó)結(jié)核病防治規(guī)劃》（下稱《規(guī)劃》）指出，我國(guó)仍是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，每年新發(fā)結(jié)核病患者約90萬(wàn)例，居全球第3位。

結(jié)核病沒(méi)有有效的疫苗，目前的疫苗卡介苗只能有效預(yù)防兒童的重癥結(jié)核?！爸斡亲詈玫念A(yù)防，控制傳染源就是我們核心的策略?！敝袊?guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心主任王黎霞，在上述會(huì)議中表示。

我國(guó)為肺結(jié)核患者提供免費(fèi)一線抗結(jié)核藥物。普通的結(jié)核病患者，一般需要6個(gè)月以上的療程，而耐多藥患者則需要18到24個(gè)月，且有嚴(yán)重的副作用，包括精神病、失聰和持續(xù)惡心等癥狀，并且要每天接受痛苦的注射達(dá)8個(gè)月。

由于結(jié)核病發(fā)病人數(shù)較多，中西部地區(qū)、農(nóng)村地區(qū)結(jié)核病防治形勢(shì)嚴(yán)峻?！兑?guī)劃》顯示，我國(guó)現(xiàn)行結(jié)核病防治服務(wù)體系和防治能力還不能滿足新形勢(shì)下防治工作需要?！暗貐^(qū)發(fā)展不平衡，天津的發(fā)病率可能跟日本都差不多，西部地區(qū)跟南非差不多?！蓖趵柘颊f(shuō)。

按照《規(guī)劃》，到2020年，肺結(jié)核發(fā)病和死亡人數(shù)進(jìn)一步減少，全國(guó)肺結(jié)核發(fā)病率下降到58/10萬(wàn)以下，疫情偏高地區(qū)肺結(jié)核發(fā)病率較2015年下降20%。

可在我國(guó)，仍有大量的結(jié)核病患者未被發(fā)現(xiàn)或登記。診斷能力不足，是主要原因之一。

2016年的WHO結(jié)核病報(bào)告中，活動(dòng)性結(jié)核病患者中，有細(xì)菌學(xué)證據(jù)的患者比例，我國(guó)排在全球最低，只有31%。全球平均水平為57%，發(fā)達(dá)國(guó)家則普遍在75%到85%。

“這說(shuō)明我國(guó)結(jié)核病的診斷能力遠(yuǎn)落后于其他國(guó)家，大多數(shù)的結(jié)核病患者是靠胸片等經(jīng)驗(yàn)性診斷，菌陰患者的比例太高，以至于菌陰患者成為我國(guó)結(jié)核病控制的重大問(wèn)題?！睆?fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授高謙，在去年發(fā)表在《結(jié)核病與肺部健康雜志》上的論文表示。

分子生物學(xué)診斷的方法，可以提高結(jié)核病診斷的效率，可以快速將患者分類(lèi)：首先判斷是不是真正的結(jié)核，然后判斷是否耐藥，決定一線藥物、二線藥物的使用。

可動(dòng)輒100多萬(wàn)元的設(shè)備，并不是所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)都能配備。王擷秀表示，目前全國(guó)只有70%的地市級(jí)具備分子生物學(xué)診斷能力，其中包括50%的東中部縣市區(qū)、40%西部縣市。

按照上述《規(guī)劃》的目標(biāo)，我國(guó)在2020年前，東中部地區(qū)和西部地區(qū)分別有80%和70%的縣（市、區(qū)）、全部的地市級(jí)具備開(kāi)展結(jié)核病分子生物學(xué)診斷的能力?！艾F(xiàn)在正在加緊布局，可完成目標(biāo)很困難?！蓖鯏X秀說(shuō)，設(shè)備不夠、基層疾控部門(mén)的人力也不夠，“這是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)工作，發(fā)達(dá)國(guó)家都會(huì)提高人員的待遇，中國(guó)沒(méi)能做到。”

此外，社會(huì)因素也在限制結(jié)核病防控的步伐。

“到今天，中國(guó)的結(jié)核病人社會(huì)歧視很?chē)?yán)重?！北本┬乜漆t(yī)院院長(zhǎng)許紹發(fā)，在3月25日舉行的“2018年結(jié)核病關(guān)愛(ài)行動(dòng)啟動(dòng)儀式”（下稱“啟動(dòng)儀式”）上表示。

對(duì)于結(jié)核病的治療本身，上海市公共衛(wèi)生臨床中心呼吸結(jié)核科主任盧水華認(rèn)為，“攻克MDR-TB是全球有望治愈結(jié)核病的最后關(guān)口。”

MDR成攔路虎

“長(zhǎng)期以來(lái)，實(shí)際上我們就是小米加步槍的方式，對(duì)抗進(jìn)化了幾千年的結(jié)核桿菌，尤其是對(duì)于耐多藥結(jié)核病，目前來(lái)看我們顯得技術(shù)環(huán)節(jié)就不足?！毙l(wèi)健委疾病預(yù)防控制局副局長(zhǎng)王斌，在啟動(dòng)儀式上表示。

我國(guó)每年登記治療管理的耐多藥結(jié)核病患者還不到20%，治療成功率不到50%。

耐多藥結(jié)核?。∕DR），是指對(duì)結(jié)核病治療一線藥物中兩個(gè)最有效藥物——異煙肼和利福平，產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病形式。耐多藥結(jié)核病患者的治療難度大、治療選擇更為有限，費(fèi)用高、成功率低。

結(jié)核病耐藥的產(chǎn)生源自兩個(gè)方面，其中獲得性耐藥，是由于治療不當(dāng)產(chǎn)生的;耐藥結(jié)核病人體內(nèi)攜帶的耐藥結(jié)核菌，也能對(duì)其他人群造成感染。

與普通結(jié)核病只需2000多元的藥費(fèi)相比，MDR的治療更為昂貴?！氨Ｊ毓烙?jì)8萬(wàn)塊錢(qián)，如果用現(xiàn)在新藥可能上幾十萬(wàn)，現(xiàn)在有些藥一天一個(gè)病人平均一千塊錢(qián)?！备咧t表示，“一定程度上MDR是一個(gè)不治之癥，50%的死亡率?！?/p>

結(jié)核病患者的治療依從度通常不高，患者服用一線藥物一個(gè)月或者幾個(gè)星期內(nèi)，病情可能就實(shí)現(xiàn)緩解，如果沒(méi)有醫(yī)生督促，很容易放棄服藥，可后又會(huì)復(fù)發(fā)，重新服藥，這樣很容易產(chǎn)生耐藥。

“我國(guó)曾實(shí)行面對(duì)面督促服藥、治療的方式，可是效果并不好?！蓖鯏X秀說(shuō)。

診斷延遲是MDR病人傳播的最重要的原因之一。MDR的確診，通常需要3、4個(gè)月，過(guò)程中有較大傳播風(fēng)險(xiǎn)。同普通結(jié)核的傳播一樣，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谄鋫鞑ネ緩讲⒉皇置魑@對(duì)病情控制形成挑戰(zhàn)。

WHO全球結(jié)核病報(bào)告顯示，中國(guó)在2016年發(fā)現(xiàn)MDR患者10898人，但是估算中國(guó)有5萬(wàn)多名MDR患者，發(fā)現(xiàn)數(shù)只占估算的19%，而世界平均水平是41%;發(fā)現(xiàn)人群中，只有5405人開(kāi)展了耐多藥治療，占發(fā)現(xiàn)人群不到一半，而全球平均水平是85%。

在臨床上，對(duì)患者的痰標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏檢測(cè)，方能確診是否是MDR，從而決定治療方案與藥物。這種檢測(cè)方法，一般需要3、4個(gè)月時(shí)間才能出結(jié)果。不僅如此，樣本的培養(yǎng)難度大、耗時(shí)長(zhǎng)。

新藥可及受挑戰(zhàn)

曾在北京一家大型國(guó)企擔(dān)任財(cái)務(wù)總監(jiān)的于凱，2015年確診為結(jié)核性腦膜炎，肺上有很重的雙肺結(jié)核。當(dāng)時(shí)檢查完身體，就暈倒在家里，治療期間，醫(yī)院曾經(jīng)兩次下了病危通知。

進(jìn)行了近兩年的治療后，于凱康復(fù)了，體重也從剛住院時(shí)的100斤，恢復(fù)到160斤。彼時(shí)，國(guó)內(nèi)臨床上還沒(méi)有使用新藥，患者服用的大都是半個(gè)世紀(jì)前研發(fā)的老藥。

由于難以確定患者人數(shù)、治療成本過(guò)高、因利潤(rùn)稀薄而缺少生產(chǎn)廠商、未有能統(tǒng)籌全球相關(guān)數(shù)據(jù)的信息等，抗耐多藥結(jié)合二線藥物供應(yīng)鏈的非?！按嗳酢?。

“目前治療耐多病結(jié)核病的二線藥物，可及性、費(fèi)用挑戰(zhàn)較大，很多藥雖然是醫(yī)?；幟麊沃?，但不在醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍內(nèi)。”王擷秀接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說(shuō)。

不同于一線藥物通過(guò)中央財(cái)政經(jīng)費(fèi)支付、各省集中采購(gòu)的模式，二線抗結(jié)核藥物數(shù)量少，通常由醫(yī)院自行采購(gòu)?！罢袠?biāo)過(guò)程中會(huì)有不好采購(gòu)的狀況，我們將在未來(lái)嘗試開(kāi)展聯(lián)合招標(biāo)、集中談判的可能性?！蓖趵柘几嬖V《財(cái)經(jīng)》記者。

與于凱相比，文文的治療幸運(yùn)一些，她有機(jī)會(huì)通過(guò)捐贈(zèng)項(xiàng)目，服用最新的藥物。

文文服用的是一款叫做貝達(dá)喹啉的新藥。貝達(dá)喹啉是西安楊森研發(fā)的治療耐多藥結(jié)核病的二線新藥，2012年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作為二線抗結(jié)核新藥上市，這是近50年來(lái)全球第一個(gè)上市的抗結(jié)核新藥。

2016年12月，我國(guó)食藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)將貝達(dá)喹啉作為聯(lián)合治療的一部分，用于成人耐多藥肺結(jié)核的治療。

2017年，貝達(dá)喹啉通過(guò)“衛(wèi)計(jì)委——蓋茨基金會(huì)結(jié)核病項(xiàng)目”進(jìn)入中國(guó)，并從今年開(kāi)始在16家醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療1000名患者。截至目前，共有70名中國(guó)患者，在首批6家醫(yī)院開(kāi)始接受貝達(dá)喹啉的治療方案，第二批10家試點(diǎn)醫(yī)院名單將于2018年晚些時(shí)候公布。

從FDA批準(zhǔn)到2017年底，貝達(dá)喹啉已經(jīng)在全球95個(gè)國(guó)家使用，治療MDR患者超過(guò)43000例。

作為二線抗結(jié)核新藥，貝達(dá)喹啉批準(zhǔn)后不能立即廣泛使用，為防止出現(xiàn)耐藥，需要保護(hù)性使用。“不只用新藥治療眼前的幾個(gè)病人，重要的是要用好、保護(hù)好新藥，避免產(chǎn)生新的耐藥。”許紹發(fā)表示。

保護(hù)性使用新藥，需要對(duì)醫(yī)生、患者進(jìn)行足夠的培訓(xùn)。西安楊森制藥有限公司總裁Asgar Rangoonwala接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，西安楊森與主要合作伙伴和醫(yī)院共同合作，為醫(yī)護(hù)人員、患者家屬等提供培訓(xùn)項(xiàng)目，以確保患者獲得對(duì)抗疾病所需要的支持，適當(dāng)?shù)闹委煼桨负妥o(hù)理。“西安楊森已經(jīng)培訓(xùn)了首批6家NDIP醫(yī)院超過(guò)150名醫(yī)護(hù)人員?！?/p>

Asgar Rangoonwala表示，西安楊森將構(gòu)建創(chuàng)新型合作伙伴關(guān)系，以解決包括耐多藥結(jié)核病在內(nèi)的全球健康問(wèn)題。西安楊森將結(jié)合研發(fā)、護(hù)理和倡導(dǎo)來(lái)促進(jìn)健康，以解決復(fù)雜的全球衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

“西安楊森還將聯(lián)合合作伙伴開(kāi)展一系列的活動(dòng)與合作，包括義診服務(wù)、疾病教育和志愿者活動(dòng)，以期提高公眾疾病意識(shí)，為結(jié)核病和耐多藥結(jié)核病患者提供更多關(guān)愛(ài)與支持。”Asgar Rangoonwala說(shuō)。

除了參與捐贈(zèng)項(xiàng)目的患者之外，中國(guó)的患者何時(shí)能用上貝達(dá)喹啉？

得到監(jiān)管部門(mén)審批，并不意味著馬上就能上市。“到中國(guó)市場(chǎng)后需要改包裝，重新走程序，”王擷秀表示，“估計(jì)2019或者2020年就能在中國(guó)上市?！?/p>