(青島大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，山東 青島 266003)

糖尿病是21世紀(jì)全球面臨的最嚴(yán)重的健康問題之一，并且發(fā)病率與經(jīng)濟(jì)水平呈正相關(guān)，2015年約有4.15億成年糖尿病病人，預(yù)計到2040年患病人數(shù)將達(dá)到6.42億[1]。其中約1/3糖尿病病人隨著病程的進(jìn)展會發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)，約7%會并發(fā)糖尿病黃斑水腫(DME)，引起病人視力下降[2-3]。通過裂隙燈顯微鏡或間接眼底鏡和相干光斷層掃描(OCT)可以發(fā)現(xiàn)DME，而OCT的形態(tài)學(xué)分型臨床上可以指導(dǎo)DME的治療并評估預(yù)后。OTANI等[4]將DME分為彌漫水腫型(DRT)、囊樣水腫型(CME)及并發(fā)視網(wǎng)膜脫離型(SRD)3型。近年研究顯示，新生血管生長因子(VEGF)在DR發(fā)病中起重要作用，抗VEGF藥物成為DME治療的研究熱點(diǎn)[5]?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的抗VEGF藥物，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于眼底血管性疾病的治療[6-9]。但其對于基于OTANI等[4]的OCT形態(tài)學(xué)分型的DME的療效少見報道。本研究旨在探究其對此分類方式DME的治療效果，以便指導(dǎo)臨床用藥并初步評估病人預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2015年9月-2017年5月，于我院眼科行玻璃體內(nèi)注射康柏西普(IVC)治療DME病人74例(74眼)，男28例(28眼)，女46例(46眼)。病人入選標(biāo)準(zhǔn)見相關(guān)文獻(xiàn)[10]。根據(jù)注射前頻域OCT掃描結(jié)果將患眼分為DRT組(20例20眼)，CME組(36例36眼)，SRD組(18例18眼)3組。

1.2 治療方法

注射前3 d以可樂必妥滴眼液滴眼(參天制藥株式會社)，每日4次，清潔結(jié)膜囊預(yù)防感染。病人取平臥位，采用倍諾喜滴眼液(參天制藥株式會社)表面麻醉，以0.25 g/L的碘附溶液沖洗結(jié)膜囊。以1 mL注射器抽取康柏西普0.01 mL(含0.05 mg康柏西普)，于術(shù)眼顳下方距角鞏緣后3.75 mm處垂直進(jìn)針，緩慢推注至玻璃體內(nèi)。泰利必妥眼膏包眼。所有病人及家屬均簽署知情同意書和手術(shù)同意書，由同一熟練醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)操作。

1.3 觀察指標(biāo)及檢查方法

最佳矯正視力(BCVA)采用EDTRS視力表檢查，結(jié)果轉(zhuǎn)化為LogMAR進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。視網(wǎng)膜中央厚度(CRT)由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的技師采用文獻(xiàn)報道的方法進(jìn)行測量[11]，重復(fù)測量3次，然后取平均值。記錄3組患眼注射前BCVA、CRT及其他臨床資料。

1.4 隨訪及處理

注射后1 d、1周、1個月及以后每月復(fù)查，檢查方法及設(shè)備同注射前。如果注射后復(fù)查時結(jié)果出現(xiàn)：①BCVA減少5個字母；②OCT顯示CRT增加(>100 μm)；③FFA檢查顯示熒光素滲漏增加，則重復(fù)行玻璃體內(nèi)注射手術(shù)。如果連續(xù)2次復(fù)查，BCVA>84個字母(20/20)；或至少連續(xù)2次IVC后，連續(xù)3次復(fù)查視力穩(wěn)定沒有進(jìn)一步改善者，則中止玻璃體內(nèi)注射。

2 結(jié) 果

2.1 各組病人注射康柏西普次數(shù)比較

本組病人74只眼分別注射康柏西普 2～6次，平均每眼(3.54±1.11)次。其中DRT組、CME組、SRD組病人分別注射(3.20± 0.40)、(3.39± 0.95)、(4.22 ± 1.55)次。3組比較，差異有顯著性(P<0.05)。

2.2 各組病人注射前及注射后BCVA比較

3組注射前BCVA比較，差異均無顯著性(P>0.05)，注射后12個月差異有顯著性(P<0.05)。3組注射后BCVA與注射前比較，差異均有顯著意義(P<0.05)。DRT、CME組注射后3、6、12個月BCVA與注射前比較，差異無顯著性(P>0.05)。SRD組注射后3、6個月BCVA與注射前比較，差異均有顯著性(P<0.05)；注射后12個月與注射前比較，差異無顯著性(P>0.05)；注射后3、6、12個月BCVA比較，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。注射后12個月DRT組BCVA與CME、SRD組比較，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CME組BCVA與SRD組比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

2.3 各組病人注射前及注射后CRT比較

3組注射前CRT比較，差異均有顯著意義(P<0.05)。注射后12個月，3組CRT比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。DRT組注射后CRT與注射前比較，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。注射后3、6、12個月間比較，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1A、B。CME組注射后CRT與注射前比較，差異均有顯著性(P<0.05)；注射后3、6、12個月間比較，差異無顯著性(P>0.05)。見圖1C、D。SRD組注射后CRT與注射前比較，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；注射后3、6、12個月間比較，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1E、F。見表2。

表1 各組病人注射前后BCVA比較

表2 各組病人注射前后CRT比較

A：DRT組注射前；B：DRT組注射12個月后；C：CME組注射前；D：CME組注射12個月后；E：SRD組注射前；F：SRD組注射12個月后。

3 討 論

隨著城鎮(zhèn)化、老齡化和生活方式的改變，糖尿病及前期病人數(shù)量快速增長。2007-2010年，中國成人糖尿病患病率為9.7%～11.6%，糖尿病前期患病率則更高[12]。隨著患病率的升高，DR病人數(shù)量呈明顯上升趨勢。DME是引起糖尿病病人視力受損的主要原因，10%～25%的糖尿病病人存在黃斑水腫[13]，在嚴(yán)重DR的人群中，DME比例更高[14]。激光是唯一經(jīng)長期臨床試驗(yàn)證明有效的治療方法，也是DME最經(jīng)典的治療方法[15]。然而，長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的激光治療會引起視網(wǎng)膜色素上皮層的萎縮和旁中心暗點(diǎn)[16]。

長期血糖升高引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜微血管滲漏，液體在黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜積聚是目前公認(rèn)的DME發(fā)病機(jī)制。通過觀察動物模型和臨床病人發(fā)現(xiàn)，低氧缺血、氧自由基和炎癥因子綜合作用可導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞等過表達(dá)VEGF，作用于血管導(dǎo)致其滲透性升高[17]。隨后血管間緊密連接蛋白破壞，滲出的蛋白和液體積聚于內(nèi)層視網(wǎng)膜。因此，抗VEGF治療成為研究熱點(diǎn)。

目前在治療視網(wǎng)膜血管阻塞、新生血管性青光眼、DR等新生血管性疾病方面，關(guān)于抗VEGF應(yīng)用范圍、劑量以及注射間隔時間均有研究報道[18-19]。研究顯示，連續(xù)3月每月注射0.5 mL雷珠單抗1次治療DME，然后再按需注射，不論是否聯(lián)合激光，效果均優(yōu)于單獨(dú)激光治療[20-21]，單藥治療和是否聯(lián)合激光治療的差異不顯著。WYKOFF等[22]研究得到相同結(jié)果，在提高視功能和改善形態(tài)結(jié)構(gòu)方面，連續(xù)4月每月注射0.5 mL雷珠單抗1次，再按需注射，效果均優(yōu)于單獨(dú)激光治療，聯(lián)合激光治療的時間對療效并無影響。SOLAIMAN等[23]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合黃斑格柵光凝可以有效地減少注射次數(shù)。原因可能是抗VEGF藥物并不能改善視網(wǎng)膜低氧[24]，而激光治療可以破壞光感受器，減少耗氧量，改善視網(wǎng)膜低氧。

康柏西普是我國自主研發(fā)的新一代融合蛋白類抗VEGF藥物，其所特有的VEGF受體2的免疫球蛋白樣區(qū)域4對穩(wěn)定受體結(jié)合VEGF來說非常關(guān)鍵[25-26]，親和力約是單抗類的100倍，而且除了結(jié)合VEGF-A以外還可以結(jié)合VEGF-B、VEGF-C以及PIGF，臨床試驗(yàn)證明其對老年黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等治療有效[27-28]?？蛋匚髌沼糜谥委烡ME目前還沒有大樣本臨床研究，但小樣本量的研究證實(shí)康柏西普治療有效[29]。

DME不同于其他原因所致的黃斑水腫，療效不穩(wěn)定且容易復(fù)發(fā)，在本研究中選擇了基于OCT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的分型，觀察不同分型在臨床上對康柏西普治療的反應(yīng)，可以為預(yù)估注射次數(shù)和治療效果提供依據(jù)。根據(jù)本研究的結(jié)論，DRT組治療效果最佳，注射次數(shù)少且視力獲益最多，而SRD組注射次數(shù)最多且視力獲益最少。有研究認(rèn)為DRT可能是DME的早期階段，既無囊樣變化，也無視網(wǎng)膜下液，因此預(yù)后較好[30]。通過對視網(wǎng)膜水腫眼尸檢組織病理學(xué)檢查顯示，Müller細(xì)胞的胞漿水腫引起了DRT，隨著病程的進(jìn)展，Müller細(xì)胞逐漸液化壞死，引起囊樣改變[31]。此外，在對CME病理檢查顯示，除了VEGF的作用外，還有前列腺素以及炎癥因子的參與，可能是部分CME病人對anti-VEGF應(yīng)答不佳的原因，但是IVC仍可以在形態(tài)學(xué)和視功能上改善病人癥狀[32]。SRD發(fā)病機(jī)制主要是視網(wǎng)膜色素屏障功能破壞，引起視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管液體和蛋白的滲出，持續(xù)的視網(wǎng)膜水腫和炎癥使RPE層結(jié)構(gòu)變形。目前尚無VEGF在這一變化中作用的報道，但是本研究發(fā)現(xiàn)IVC治療仍然有效[33]，這一現(xiàn)象可能成為未來的研究方向。

綜上所述，IVC治療對3種OCT分型的DME均有效，其中DRT效果最佳。OCT分型可以在注射前輔助診斷、評估病人的預(yù)后。本文雖然評估了IVC療效，但結(jié)果存在局限性，在觀察中，并沒有考慮激光對藥物療效的影響，盡管許多研究報道聯(lián)合激光與抗VEGF單藥治療效果差異不顯著[9]，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

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