馬文慧，趙 艷，和水祥

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710061

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類(lèi)有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用的藥物，被廣泛應(yīng)用于治療各種風(fēng)濕性疾病、骨關(guān)節(jié)病及心腦血管疾病。研究[1]表明，NSAIDs可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的上消化道不良反應(yīng)，包括消化道出血、消化性潰瘍等。隨著小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡等技術(shù)的出現(xiàn)，有研究顯示，NSAIDs也可造成小腸黏膜損傷[2-3]，文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)可以降低NSAIDs相關(guān)上消化道黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但其對(duì)小腸黏膜損傷的作用存在爭(zhēng)議，有些觀點(diǎn)認(rèn)為，PPI因具有抗氧化、抗炎作用，對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷有保護(hù)作用，而另一些則認(rèn)為PPI制劑對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷無(wú)作用，甚至有加重?fù)p傷的作用。

1 PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的保護(hù)作用

KURODA等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在給大鼠皮下注射吲哚美辛及蘭索拉唑后，與對(duì)照組相比，應(yīng)用蘭索拉唑的大鼠小腸黏膜硫代巴比妥酸反應(yīng)物水平(thiobarbituric acid reactive substance，TRABS)、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化因子1(cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1，CINC-1)的蛋白及相關(guān)mRNA水平均明顯下降，因此得出結(jié)論：因蘭索拉唑有抗炎、抗氧化作用而對(duì)吲哚美辛誘導(dǎo)的小腸損傷有保護(hù)作用。在YODA等[7]的研究中，那些在服用吲哚美辛前預(yù)先服用蘭索拉唑的大鼠，其小腸黏膜損傷的嚴(yán)重程度、小腸黏膜的MPO活性、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis，iNOS)mRNA表達(dá)水平均明顯降低，不僅如此，蘭索拉唑組的大鼠小腸黏膜的血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)明顯增加，而預(yù)先注射了錫原卟啉(HO-1的抑制劑)的大鼠，小腸黏膜損傷明顯加重；而腹腔注射一氧化碳釋放因子的大鼠，小腸黏膜損傷的嚴(yán)重程度明顯降低了，從而得出結(jié)論：蘭索拉唑通過(guò)產(chǎn)生HO-1/CO對(duì)吲哚美辛誘導(dǎo)的小腸潰瘍有保護(hù)作用；國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)[8]報(bào)道，雷貝拉唑因?yàn)楫a(chǎn)生HO-1對(duì)吲哚美辛誘導(dǎo)的小腸損傷具有保護(hù)作用。

2 PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷沒(méi)有保護(hù)作用甚至加重其損傷

WALLACE等[9]研究認(rèn)為，PPI會(huì)加重NSAIDs相關(guān)小腸損傷，他們分別給大鼠服用奧美拉唑(10 mg/kg，bid)、蘭索拉唑(10 mg/kg，bid)共9 d，在后4 d兩組均給予萘普生(10 mg/kg，bid)，主要觀察大鼠小腸出血性損傷的總長(zhǎng)度及服藥前后紅細(xì)胞壓積的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，給正在服用PPI的大鼠服用萘普生時(shí)，小腸損傷明顯加重，腸腔中出血性潰瘍的數(shù)量明顯增多，且紅細(xì)胞壓積顯著下降，而單獨(dú)服用萘普生或PPI則無(wú)這種影響；此外，用COX-2抑制劑塞來(lái)昔布代替萘普生重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)時(shí)，得到了相似的結(jié)論：?jiǎn)为?dú)服用塞來(lái)昔布組小腸損傷的平均得分為(0.5±0.3)分；而奧美拉唑+塞來(lái)昔布組損傷加重，平均得分為(35.1±4.6)分(P<0.001)。

2.1PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷發(fā)生率的影響WASHIO等[10]的前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出結(jié)論：PPI加重NSAIDs相關(guān)小腸損傷。他們將57名健康志愿者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(雷貝拉唑20 mg，qd+塞來(lái)昔布200 mg，bid)，對(duì)照組(塞來(lái)昔布200 mg，bid+安慰劑)，上述藥物服用時(shí)間為2周。通過(guò)對(duì)比服藥前后的膠囊內(nèi)鏡結(jié)果，得到試驗(yàn)組小腸黏膜損傷(潰瘍及糜爛)的發(fā)生率為44.4%(12/27)，而對(duì)照組為16.7%(5/30)(P=0.04)。PPI明顯增加了NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)(RR=2.67，95%CI：1.08～6.58)。KURAMOTO等[11]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究認(rèn)為，奧美拉唑沒(méi)有降低小腸黏膜損傷的發(fā)生率，他們讓健康志愿者服用奧美拉唑(10 mg，qd)及雙氯芬酸(75 mg，qd)共2周后，小腸黏膜損傷發(fā)生率為81.3%(13/16)，而對(duì)照組(伊索拉定40 mg,qd 2周)的發(fā)生率則為37.5%(6/16)(P=0.012)。但以上研究對(duì)象均為健康志愿者，且服藥時(shí)間較短(2周)。WATANABE等[12]的橫斷面研究共納入108例服用NSAIDs時(shí)間大于3個(gè)月的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，對(duì)同時(shí)服用PPI的患者進(jìn)行分析后，認(rèn)為PPI與NSAIDs相關(guān)小腸損傷發(fā)生率無(wú)相關(guān)性(OR=2.29，95%CI：0.95～5.55，P=0.07)。而ENDO等[13]的橫斷面研究則認(rèn)為，應(yīng)用PPI是使用小劑量阿司匹林(75～325 mg)患者發(fā)生小腸損傷的危險(xiǎn)因素(OR=2.04，95%CI：1.05～3.97，P=0.04)。此外，ISHIHARA等[14]的病例對(duì)照研究認(rèn)為，PPI與NSAIDs相關(guān)小腸損傷發(fā)生率無(wú)相關(guān)性(OR=1.59，95%CI：0.601～4.208，P=0.35)(見(jiàn)表1)。LICHTENBERGER等[15]的研究認(rèn)為，PPI沒(méi)有減少吲哚美辛相關(guān)的小腸損傷。對(duì)于非隨機(jī)對(duì)照研究，雖然患者服藥時(shí)間較長(zhǎng)，且樣本量相對(duì)較大，但不能完全排除存在其他可能引起消化道出血因素，因此，如要得出更可靠的結(jié)論，仍需大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

2.2PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷數(shù)目及嚴(yán)重程度的影響WASHIO等[10]的研究中小腸糜爛的數(shù)目在試驗(yàn)組(服用PPI)明顯高于對(duì)照組(未服用PPI)(P=0.02)，而小腸潰瘍的數(shù)目無(wú)明顯差異。此外，他們認(rèn)為小腸黏膜損傷更多的發(fā)生在空腸，而不是回腸(26%vs0，P=0.003)。KURAMOTO等[11]的研究中，試驗(yàn)組(服用PPI)的小腸黏膜損傷數(shù)目明顯增加，從(0.1±0.3增加到1.9±2.0，P<0.001)。在WATANABE等[12]的研究中，PPI與小腸黏膜損傷發(fā)生率無(wú)相關(guān)性，但服用PPI是重度小腸黏膜損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.22，95%CI：1.28～12.25，P=0.02)；而ENDO等[13]的研究認(rèn)為，PPI是中度小腸黏膜損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.81，95%CI：2.86～11.8，P<0.001)。

表1 PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷作用的臨床研究Tab 1 The clinical studies of the effects of PPI on NSAID-induced small intestinal injury

注：試驗(yàn)組：既口服PPI又口服NSAIDs的志愿者或患者，PPI包括奧美拉唑、雷貝拉唑等，NSAIDs包括塞來(lái)昔布、雙氯芬酸、小劑量阿司匹林等。對(duì)照組：口服安慰劑或其他黏膜保護(hù)劑的志愿者或患者。

2.3PPI因?qū)е滦∧c菌群失調(diào)而加重NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷最近實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群，尤其是革蘭氏陰性菌在NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的發(fā)生中起到關(guān)鍵性作用[15-16]，胃酸可以殺死大多數(shù)細(xì)菌，PPI抑制胃酸導(dǎo)致小腸菌群的過(guò)度生長(zhǎng)[17-18]，因此PPI因?qū)е戮菏д{(diào)而加重小腸損傷。WALLACE等[9]的實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，單獨(dú)使用PPI不能加重小腸的炎癥及損傷，但PPI的使用導(dǎo)致小腸的菌群失調(diào)，從而加重了小腸黏膜的損傷。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，盡管前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測(cè)PPI制劑可能會(huì)對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸損傷具有保護(hù)作用，但后期的一系列臨床試驗(yàn)均表明，PPI制劑對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷沒(méi)有保護(hù)作用，甚至?xí)又負(fù)p傷，其發(fā)生的機(jī)制可能與PPI的使用導(dǎo)致小腸的菌群失調(diào)有關(guān)。此外，PPI制劑的種類(lèi)、NSAIDs的種類(lèi)不同是否會(huì)對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷產(chǎn)生不同的作用尚不明確。目前的試驗(yàn)還存在許多問(wèn)題，如樣本量較小、多開(kāi)展在健康人群中、觀察時(shí)間較短、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少等。因此，PPI對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸損傷的影響及其發(fā)生機(jī)制還需大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探索。

[1] 肖克臣, 鄒江. 非甾體抗炎藥相關(guān)上消化道出血危險(xiǎn)因素分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2017, 26(9): 1035-1039. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.09.019.

XIAO K C, ZOU J. Analysis of risk factors of upper gastrointestinal bleeding induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2017, 26(9): 1035-1039. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2017.09.019.

[2] OTA K, TAKEUCHI T, NOUDA S, et al. Determination of the adequate dosage of rebamipide, a gastric mucoprotective drug, to prevent low-dose aspirin-induced gastrointestinal mucosal injury [J]. J Clin Biochem Nutr, 2016, 59(3): 231-237. DOI: 10.3164/jcbn.16-49.

[3] UENO Y, NAKAMURA M, WATANABE O, et al. COX-2 inhibitory NSAID-induced multiple stenosis in the small intestine diagnosed by double-balloon endoscopy [J]. Nagoya J Med Sci, 2016, 78(3): 323-328.

[4] SAKAKI N, ASHIDA K, MIZOKAMI Y, et al. Endoscopic evaluation of low-dose aspirin-induced gastric and duodenal ulcer during prophylaxis with lansoprazole [J]. Hepatogastroenterology, 2013, 60(124): 762-767. DOI: 10.5754/hge12920.

[5] ABRAHAM N S, HLATKY M A, ANTMAN E M, et al. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use [J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(12): 2533-2549. DOI: 10.1038/ajg.2010.445.

[6] KURODA M, YOSHIDA N, ICHIKAWA H, et al. Lansoprazole, a proton pump inhibitor, reduces the severity of indomethacin-induced rat enteritis [J]. Int J Mol Med, 2006, 17(1): 89-93.

[7] YODA Y, AMAGASE K, KATO S, et al. Prevention by lansoprazole, a proton pump inhibitor, of indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats through induction of heme oxygenase-1 [J]. J Physiol Pharmacol, 2010, 61(3): 287-294.

[8] 袁宇紅, 于濤, 鐘娃, 等. 雷貝拉唑?qū)Ψ晴摅w抗炎藥誘導(dǎo)小腸損傷的保護(hù)作用及可能機(jī)制研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 25(20): 1-6. DOI: 1005-8982(2015)20-0001-06.

YUAN Y H, YU T, ZHONG W, et al. Protective effect of rabeprazole on indomethacin-induced small intestinal injury and its possible mechanism [J]. China Journal of Modern Medicine, 2015, 25(20): 1-6. DOI: 1005-8982(2015)20-0001-06.

[9] WALLACE J L, SYER S, DENOU E, et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis [J]. Gastroenterology, 2011, 141(4): 1314-1322, e1-e5. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.06.075.

[10] WASHIO E, ESAKI M, MAEHATA Y, et al. Proton pump inhibitors increase incidence of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel injury: a randomized, placebo-controlled trial [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14(6): 809-815.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.10.022.

[11] KURAMOTO T, UMEGAKI E, NOUDA S, et al. Preventive effect of irsogladine or omeprazole on non-steroidal anti-inflammatory drug-induced esophagitis, peptic ulcers, and small intestinal lesions in humans, a prospective randomized controlled study [J]. BMC Gastroenterol, 2013, 13: 85. DOI: 10.1186/1471-230X-13-85.

[12] WATANABE T, TANIGAWA T, NADATANI Y, et al. Risk factors for severe nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal damage [J]. Dig Liver Dis, 2013, 45(5): 390-395. DOI: 10.1016/j.dld.2012.12.005.

[13] ENDO H, SAKAI E, TANIGUCHI L, et al. Risk factors for small-bowel mucosal breaks in chronic low-dose aspirin users: data from a prospective multicenter capsule endoscopy registry [J]. Gastrointest Endosc, 2014, 80(5): 826-834. DOI: 10.1016/j.gie.2014.03.024.

[14] ISHIHARA M, OHMIYA N, NAKAMURA M, et al. Risk factors of symptomatic NSAID-induced small intestinal injury and diaphragm disease [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40(5): 538-547. DOI: 10.1111/apt.12858.

[15] LICHTENBERGER L M, BHATTARAI D, PHAN T M, et al. Suppression of contractile activity in the small intestine by indomethacin and omeprazole [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2015, 308(9): G785-G793. DOI: 10.1152/ajpgi.00458.2014.

[16] WATANABE T, NISHIO H, TANIGAWA T, et al. Probiotic Lactobacillus casei strain Shirota prevents indomethacin-induced small intestinal injury: involvement of lactic acid [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2009, 297(3): G506-G513. DOI: 10.1152/ajpgi.90553.2008.

[17] LOMBARDO L, FOTI M, RUGGIA O, et al. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(6): 504-508. DOI: 10.1016/j.cgh.2009.12.022.

[18] COMPARE D, PICA L, ROCCO A, et al. Effects of long-term PPI treatment on producing bowel symptoms and SIBO [J]. Eur J Clin Invest, 2011, 41(4): 380-386. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2010.02419.x.