文/中日醫(yī)院疼痛科主任醫(yī)師 樊碧發(fā) 主治醫(yī)師 劉波濤 圖片提供/壹 圖

5年后的復(fù)查

張大爺膝關(guān)節(jié)疼痛有5年了，當(dāng)初去醫(yī)院看病的時(shí)候，就診斷是“膝關(guān)節(jié)退行性骨關(guān)節(jié)炎”，醫(yī)生開了一些止痛藥讓張大爺先吃著，并囑咐他兩周以后去復(fù)查。張大爺吃了這些藥以后，覺得膝關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解，就懶得去復(fù)查了。這以后，只要膝關(guān)節(jié)一出現(xiàn)疼痛，張大爺就跑到藥店，照著原來的藥方買藥回來自己吃。吃幾天就沒事了，張大爺也就習(xí)以為常了。

這一晃就是5年過去了，張大爺慢慢發(fā)現(xiàn)有點(diǎn)不對勁了：原來吃止痛藥，也就是兩天，疼痛就明顯緩解了，可現(xiàn)在連續(xù)吃5天也沒有顯著改善，而且隨著吃藥時(shí)間的延長，上腹部總是有些隱隱約約的不舒服。張大爺一琢磨，這個(gè)事情不能再不重視了，他趕緊去醫(yī)院的疼痛科，把晚了5年的復(fù)查補(bǔ)上。

疼痛科的門診醫(yī)生詢問了張大爺?shù)那闆r，對他的膝關(guān)節(jié)進(jìn)行了詳細(xì)的檢查，并復(fù)查了膝關(guān)節(jié)X線片，考慮是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎有進(jìn)展，但還沒有到需要手術(shù)的地步，所以接下來還是要以藥物治療為主。藥物的選擇主要是非甾體類消炎藥(NSAID)和氨基葡萄糖等。張大爺以為這次和5年前一樣都是拿藥方去取藥就可以了，可是拿到手的卻是一張化驗(yàn)單。張大爺有些納悶，不是說要繼續(xù)吃藥嗎？怎么還要做檢查呢？

門診醫(yī)生看出來張大爺?shù)囊苫?，趕忙和他解釋其中的原委。原來，這些年，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的理念已經(jīng)在臨床上得到了廣泛的認(rèn)可，特別是藥物治療，已經(jīng)有很多藥物可以做到針對個(gè)體特征進(jìn)行準(zhǔn)確用藥。所以給張大爺開的化驗(yàn)單，就是為了預(yù)先估測服用某種NSAID后的療效和不良反應(yīng)發(fā)生的情況，以便對患者進(jìn)行個(gè)體化的用藥指導(dǎo)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指在大樣本研究獲得疾病分子機(jī)制的知識體系基礎(chǔ)上，以生物醫(yī)學(xué)(特別是組學(xué)數(shù)據(jù))為依據(jù)，根據(jù)患者個(gè)體的基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面的特異性，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳學(xué)、分子影像學(xué)、生物信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等方法與手段，制訂適用于個(gè)體的精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案。

這其中，精準(zhǔn)藥物治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系中與臨床工作關(guān)系最密切、最富于實(shí)際臨床意義的部分。精準(zhǔn)藥物治療是根據(jù)人體基因的特征和差異，確定患者對某種藥物的適應(yīng)證、適宜劑量、療效差異、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及干預(yù)措施等，從而針對個(gè)體進(jìn)行準(zhǔn)確的藥物治療。

基因測序的現(xiàn)實(shí)意義

對于出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或網(wǎng)球肘等慢性疼痛的老年患者而言，在治療過程的某個(gè)階段需要長期服用NSAID，比如氟比洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸鹽、布洛芬、萘普生、塞來昔布等。而我們已經(jīng)知道，如果長期服用這些藥物，必須高度警惕消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。怎樣才能在患者服用這些藥物前就預(yù)測患者出現(xiàn)消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)可能出現(xiàn)的療效來選擇合適的藥物和劑量呢？以往的解決方法是無差別地提醒每一位患者服藥后注意預(yù)防消化道出血，那么有些患者就因?yàn)閷τ谶@種潛在風(fēng)險(xiǎn)的恐懼而放棄服藥或減量服藥，造成鎮(zhèn)痛效果不佳。現(xiàn)在通過基因檢測就可以避免出現(xiàn)這樣的情況。接下來，就以治療骨性關(guān)節(jié)炎常用的塞來昔布為例，來說明基因檢測是如何在精準(zhǔn)藥物治療中發(fā)揮作用的。

塞來昔布是昔布類非甾體抗炎藥，可以特異性地抑制環(huán)氧酶-2，阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱的作用。該藥的主要不良反應(yīng)就是持續(xù)使用可以增加血栓、心肌梗死、腦卒中和嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的和塞來昔布相關(guān)的基因有9種，這其中對CYP2C9(細(xì)胞色素酶CYP450第二亞家族C成員9)的相關(guān)研究較多，實(shí)驗(yàn)證據(jù)也較充分。CYP2C9是人體重要的藥物代謝酶，而塞來昔布主要由CYP2C9代謝，CYP2C9酶活性下降會(huì)導(dǎo)致塞來昔布在體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致血藥濃度升高，出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高。CYP2C9有3種基因型：AA型、AC型和CC型。AA型的患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)較低，一般維持正常劑量即可，該分型在中國人群的分布頻率為89.4%。而AC型的患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增高，需要減少劑量，該分型在中國人群的分布頻率為10.6%。還有就是CC 型，這樣的患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高，需要進(jìn)一步減少劑量，值得慶幸的是，該分型在中國人群的分布頻率為0。

一般而言，對于已知或懷疑為CYP2C9慢代謝(AC型和CC型)的患者，服用塞來昔布時(shí)需要減少50%的常規(guī)劑量或換用其他的治療方案，或者起始劑量為最低推薦使用劑量的1/2，最大劑量則為100mg/天。總而言之，就是對CYP2C9慢代謝患者來說，為了減少使用塞來昔布的不良反應(yīng)，應(yīng)該使用最小劑量，盡量縮短用藥時(shí)間。另外，由于抗真菌藥物氟康唑可以抑制塞來昔布的CYP2C9代謝，使其血藥濃度升高，因此同時(shí)接受氟康唑治療者應(yīng)給予塞來昔布的最低推薦劑量。

所以說，根據(jù)相關(guān)基因與藥物療效及不良反應(yīng)的關(guān)系，以及在中國人群的分布頻率，在使用塞來昔布前，主要是檢測CYP2C9＊3基因型，以指導(dǎo)塞來昔布的精準(zhǔn)治療。當(dāng)然，還有一個(gè)CYP2C9＊2基因型，但目前證據(jù)顯示它在中國人群中無突變，所以不用特意去檢測。

后續(xù)

聽完門診醫(yī)生的介紹后，張大爺覺得自己還是比較糊涂，就記得用塞來昔布前要檢測一個(gè)特殊的基因。門診醫(yī)生聽了張大爺?shù)母惺芎?，笑著說這是正常的情況。因?yàn)榫珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)這個(gè)概念的提出，是2011年的事情，所以在臨床上被患者接受也是需要一個(gè)過程的。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)(傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化治療、臨床路徑等)并不矛盾，它們是基于不同醫(yī)學(xué)證據(jù)模式的兩種不同臨床決策執(zhí)行路徑。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床決策上，更加依賴于受治者的個(gè)體化基因信息差異而不是施治者的經(jīng)驗(yàn)決策能力。

張大爺聽到這里，突然想起自己的街坊李大媽來，李大媽是肺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者，持續(xù)性胸背部疼痛讓她痛不欲生，醫(yī)生診斷她是癌性疼痛，給她開的藥物中就有塞來昔布，看來得讓她也來檢測一下自己的基因是不是屬于CYP2C9慢代謝型。不過，她還吃著另一種藥物，好像叫鹽酸羥考酮，不知道這個(gè)藥物是否能檢測基因型。各位對此感興趣的讀者，如果想知道李大媽是否也能接受精準(zhǔn)藥物治療，請關(guān)注我刊后續(xù)內(nèi)容。