陳福業(yè) 周漢 豐育功 張麗云 李環(huán)廷 栗世方 郭品 張洪亮

(1青島大學(xué), 2青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 青島 266003)

腦膜瘤是成年人最常見的原發(fā)腦腫瘤之一，占所有腦腫瘤的33%左右，人群中的發(fā)病率約為6/100 000。約90%的腦膜瘤為良性，全切除預(yù)后良好。而非典型腦膜瘤約占腦膜瘤總數(shù)的5%～7%[1]，盡管手術(shù)中腫瘤全切(SimpsonⅠ～Ⅱ級(jí))或術(shù)后早期放療，但仍有較高的復(fù)發(fā)率。術(shù)后早期放療是非典型腦膜瘤重要的輔助治療方法，一些研究表明患者能從術(shù)后放療中獲益。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南2015版中對(duì)于全切除或部分切除的WHOⅡ級(jí)腦膜瘤推薦術(shù)后放療。但到目前為止，臨床上對(duì)于怎樣的非典型腦膜瘤患者進(jìn)行術(shù)后放療仍未達(dá)成一致意見[2]。因此，本研究回顧性分析2008年至2016年青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的74例非典型腦膜瘤患者的臨床資料，以探討該病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后相關(guān)影響因素。

對(duì)象與方法

一、一般資料

收集2008年至2016年青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的74例非典型腦膜瘤患者的臨床資料，其中癥狀為頭疼者31例，視力下降者10例，輕度偏癱者17例，癲癇發(fā)作者5例，其他表現(xiàn)者11例。其中原發(fā)腫瘤66例，繼發(fā)8例。術(shù)前功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(Karnofsky performance status, KPS) 60～100分，中位得分90分。住院天數(shù)7～40 d，平均14.6 d。

二、影像學(xué)檢查

患者術(shù)前均行顱腦MRI及CT檢查。其中起源于大腦凸面者35例，鐮旁竇旁者11例，鞍區(qū)者12例，其他部位者16例。腫瘤最大直徑2～10 cm，平均6.1 cm。其中腦侵襲者26例，骨侵襲著18例。單發(fā)腫瘤67例，多發(fā)7例。非典型腦膜瘤患者術(shù)前影像檢查見(圖1)。

圖1 非典型腦膜瘤術(shù)前顱腦MR

Fig 1 Pre-operative brain MRI of atypical meningioma

A: Axial T1WI MRI: the tumor was located in the right amount, irregular shape; B: Axial T2WI MRI: tumor was equal signal with peritumoral edema and irregular boundaries; C: Axial T1MRI enhanced scan: the tumor was low or equal signal, enhanced visible uneven enhancement; D: Coronal enhancement scan; E: Sagittal enhancement scan.

圖2 非典型腦膜瘤患者術(shù)后病理檢查(HE, ×400)

Fig 2 Pathological examination of atypical meningioma patients (HE, ×400) >The tumor cells were rich in flaky growth, nucleolus and mitotic figures were obvious and the nucleus had atypia visible focal necrosis with a higher nuclear ratio.

三、病理檢查

患者術(shù)后病理結(jié)果可見增殖指數(shù)(proliferation index, Ki67)為：2%～30%，平均10.1%。以下為“非典型腦膜瘤”術(shù)后病理圖片(圖2、3)。

四、手術(shù)治療

本組患者全部在全麻下行顯微手術(shù)腫瘤切除術(shù)。術(shù)前根據(jù)其影像檢查設(shè)計(jì)合理的手術(shù)入路，以完全顯露腫瘤及受侵犯組織為目的。術(shù)中見腫瘤多數(shù)質(zhì)地脆，色灰紅，血供豐富，與周圍組織分界尚清晰，可分塊切除。對(duì)于受侵的硬腦膜及顱骨骨質(zhì)切除范圍應(yīng)至少超出病變0.5 cm；如顱骨切除缺損者，應(yīng)行顱骨缺損修補(bǔ)術(shù)；顱底骨質(zhì)切除者應(yīng)行顱底重建術(shù)。根據(jù)術(shù)中受累靜脈竇的位置、有無閉塞以及與周圍引流靜脈的關(guān)系，側(cè)支循環(huán)建立情況，對(duì)受累的靜脈竇硬膜行電灼保留、切除、修復(fù)或重建等。本組均采用顯微技術(shù)來銳性分離切除腫瘤及受累顱骨、腦組織。按照Simpson腫瘤切除程度分級(jí)，全切為SimpsonⅠ～Ⅱ級(jí)，部分切除為Simpson Ⅲ～Ⅳ級(jí)。本組患者中SimpsonⅠ～Ⅱ級(jí)切除者62例，占83.8%；SimpsonⅢ～Ⅳ切除者12例，占16.2%。所有患者術(shù)后每3個(gè)月、6個(gè)月，1年，2年進(jìn)行MRI或CT復(fù)查。腫瘤進(jìn)展的定義為腫瘤全切除后影像學(xué)檢查腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤部分切除后體積較前增大。無進(jìn)展生存期(progression-free-survival, PFS)的定義為：腫瘤切除后至影像學(xué)上腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。總存活期(overall survival, OS)定義：腫瘤切除后至患者死亡的時(shí)間。

圖3 非典型腦膜瘤患者免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞 (×200)

Fig 3 Immunohistochemistry of tumor cells in patients with atypical meningiomas (×200)

A: GFAP+; B: PR+; C: ki-67 about 7%; D: vimentin+; E: EMA+.

表1 本組患者OS的單變量COX生存分析

Tab 1 Univariate COX survival analysis of OS in this group

FactorHRP95%CILowerlimitUpperlimit Sex(malevsfemale)0.2710.5780.5061.463 Age(≥60vs<60)0.2920.2990.4171.308 Sicklesinusvsother0.3050.3550.4151.371 Hemiplegiavsother0.3700.3650.3461.478 KPS(≥80vs<80)0.4160.0030.1280.655 Simpson(Ⅰ～ⅡvsⅢ～Ⅳ)0.3980.5530.5802.765 Size(≥5vs<5cm)0.2740.2860.4371.277 Brainattack(yesvsno)0.3420.9710.5181.981 Boneinvasion(yesvsno)0.4010.0091.3006.268 Radiotherapy(yesvsno)0.3360.5520.4231.583 Primary(yesvsno)0.4620.3240.2571.567 Ki67(≥10%vs<10%)0.4450.0011.90710.912

結(jié) 果

一、隨訪結(jié)果

本組患者術(shù)后進(jìn)行放療共36例，術(shù)后放療為普通外放射治療，放療劑量約為50～60 Gy。未放療者38例。PFS為9～110個(gè)月，中位PFS為71.8個(gè)月；1年、2年、5年、8年的PFS率分別為89.1%，79.5%，70.5%，50.5%；OS為20～110個(gè)月，平均82.2個(gè)月；1年、2年、5年、8年的OS率分別為98.2%，94.5%，90.1%，87.5%。本研究采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)算PFS和OS曲線用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)方法。單因素分析采用Log-rank法，多因素COX分析用forwardlog-rank法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 本組患者PFS的單變量COX生存分析

Tab 2 Single-variable COX survival analysis of PFS in this group

FactorHRP95%CILowerlimitUpperlimit Sex(malevsfemale)0.2760.6900.6501.918 Age(≥60vs<60)0.2970.3410.7412.376 Sicklesinusvsother0.3100.9620.5531.863 Hemiplegiavsother0.3910.5210.3611.675 KPS(≥80vs<80)0.4200.080.1450.753 Simpson(Ⅰ～ⅡvsⅢ～Ⅳ)0.4580.7810.4632.790 Size(≥5vs<5cm)0.2920.5380.4711.482 Brainattack(yesvsno)0.3430.4710.6532.510 Boneinvasion(yesvsno)0.4800.011.91812.576 Radiotherapy(yesvsno)0.3610.1950.7863.242 Primary(yesvsno)0.4940.9640.3892.691 Ki67(≥10%vs<10%)0.4850.0031.60610.757

二、預(yù)后影響因素的單因素分析

首發(fā)癥狀為骨侵襲者有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比hazard ratio, HR=0.480;P=0.01)；KPS≥80分者較<80分者的OS更長(zhǎng)(HR=0.416;P=0.03)。Ki67≥10%者復(fù)發(fā)率較高(HR=0.494;P=0.02)，而且較Ki67<10%者的OS短(HR=0.445;P=0.01)。全切除組較部分切除組的OS更長(zhǎng)(HR=6.04;P=0.026)，但全切除組的PFS與部分切除組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.03;P=0.141)。其他臨床和治療因素如：性別、年齡、腫瘤位置、大小，有無偏癱、是否腦侵襲、是否原發(fā)、多發(fā)占位、術(shù)后放療對(duì)于PFS及OS的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1、2)。

三、預(yù)后影響因素的多因素分析

對(duì)于非典型腦膜瘤，以骨侵襲為首發(fā)癥狀患者的PFS明顯短于其他首發(fā)癥狀表現(xiàn)者[HR：0.389，95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)：2.613～12.009，P=0.031]；Ki67≥10%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(HR：0.382，95% CI：2.616～11.692，P=0.024)；影響OS的唯一因素為術(shù)前KPS得分，術(shù)前KPS得分≥80分的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)率更低(HR：0.320，95% CI：0.254～0.890，P=0.040)，見表3、4。

表3 本組患者PFS的COX多因素生存分析

Tab 3 COX multivariate survival analysis of PFS in the group

FactorHRP95%CILowerlimitUpperlimit KPS(≥80vs<80)0.3280.0740.2180.788 Boneinvasion(yesvsno)0.3890.0312.61312.009 Ki67(≥10%vs<10%)0.3820.0242.61611.692

表4 本組患者OS的COX多因素生存分析

Tab 4 COX multivariate survival analysis of OS in the group

FactorHRP95%CILowerlimitUpperlimit KPS(≥80vs<80)0.3200.0400.2540.888 Boneinvasion(yesvsno)0.3440.1621.2824.929 Ki67(≥10%vs<10%)0.3740.0832.0158.731

討 論

按照2007年世界衛(wèi)生組織(WHO)腦膜瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將腦膜瘤分為三組：I級(jí)(良性腫瘤)II級(jí)(非典型腦膜瘤)和III級(jí)(惡性腦膜瘤)。WHO II級(jí)非典型腦膜瘤不常見，占所有腦膜瘤的4.7%～20.0%[3]。非典型腦膜瘤MRI表現(xiàn)：①信號(hào)不均勻，可見囊性和壞死；②腫瘤邊界不規(guī)則，可呈分葉狀；③腫瘤水腫常見；④腫瘤周圍可見骨性破壞，顯示腫瘤的侵襲性；⑤可能存在腫瘤包裹顱內(nèi)動(dòng)脈征象[4]。非典型性腦膜瘤的好發(fā)部位是大腦鐮、矢狀竇、大腦凸面等，應(yīng)該與膠質(zhì)瘤相鑒別；側(cè)腦室非典型腦膜瘤形狀不規(guī)則，呈分葉狀，可見囊變、壞死，可以和脈絡(luò)叢乳頭狀瘤，淋巴瘤鑒別；鞍區(qū)腦膜瘤應(yīng)與海綿狀血管瘤、顱咽管瘤相鑒別。術(shù)前影像分析對(duì)手術(shù)有指導(dǎo)意義，可以確定手術(shù)切除的范圍和程度，制定合理的手術(shù)策略。2016年歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)(EANO)對(duì)腦膜瘤診斷和治療的指南中關(guān)于WHO Ⅱ級(jí)非典型腦膜瘤包括①每高倍視野下(HPF)細(xì)胞有絲分裂率為4～19個(gè)，②存在腦侵襲，③有以下三種特異性組織學(xué)表現(xiàn)之一：細(xì)胞呈片狀生長(zhǎng)，自發(fā)性壞死的細(xì)胞增多，核仁大、核質(zhì)比增大[5]。其中將腦侵襲作為診斷非典型腦膜瘤的獨(dú)立因素，在評(píng)價(jià)腦實(shí)質(zhì)侵犯時(shí)要強(qiáng)調(diào)腫瘤組織和腦組織之間無軟腦膜，而不能把腫瘤與軟腦膜有粘連而未進(jìn)入腦組織內(nèi)當(dāng)成所謂“腦實(shí)質(zhì)侵犯”。

非典型腦膜瘤是一種生物學(xué)行為介于良性和惡性之間的腫瘤，并且其預(yù)后較差。與良性腦膜瘤相比較，非典型腦膜瘤患者大約有8倍的復(fù)發(fā)率，其預(yù)后不良的組織學(xué)特點(diǎn)大多表現(xiàn)為細(xì)胞活性的增加，有絲分裂計(jì)數(shù)增高，細(xì)胞分化差和存在腦骨侵襲等。研究表明腦侵襲的非典型腦膜瘤顯示了較高的復(fù)發(fā)率，骨侵襲是提示患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[6,7]。本研究發(fā)現(xiàn)存在腦及骨侵襲患者提示預(yù)后不良，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此對(duì)于存在腦骨侵襲患者推薦術(shù)后輔助放療。在本組患者中，以骨侵襲為首發(fā)癥狀的患者較其他首發(fā)癥狀患者的PFS短(P=0.01)，術(shù)前KPS≥80分的患者較KPS<80分患者的OS更長(zhǎng)(P=0.031)。關(guān)于用細(xì)胞增殖指數(shù)Ki67來區(qū)分腦膜瘤良惡性，文獻(xiàn)報(bào)道的Ki-67指數(shù)范圍：良性腦膜瘤為0.7%～2.2%，非典型腦膜瘤為2.1%～9.3%，惡性腦膜瘤為11%～16.3%；區(qū)分良性和非典型腦膜瘤的臨界值范圍為3.0%～4.2%[8]。Ki67指數(shù)升高的水平與非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)和較低的總生存時(shí)間(OS)有相關(guān)性，當(dāng)Ki67≥10%腫瘤表現(xiàn)為較高的侵襲性和復(fù)發(fā)率。本研究顯示Ki-67指數(shù)范圍2%～30%，平均10.1%，其中以10%為界來預(yù)判腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

無論何種類型的腦膜瘤，手術(shù)全切除者較部分切除者有更高的腫瘤控制率[9]，在本組研究中雖然全切除組的PFS與部分切除組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.03；P=0.041)，但全切除組較部分切除組的OS更長(zhǎng)(P=0.026)。因此對(duì)非典型腦膜瘤盡可能行SimpsonⅠ級(jí)手術(shù)切除。對(duì)于全切的患者術(shù)后是否放療并無統(tǒng)一的意見[10]。本組患者資料統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，首發(fā)癥狀為偏癱、繼發(fā)腫瘤、腦骨侵襲、Ki67≥10%為非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)的高危因素，對(duì)于這種非典型腦膜瘤的治療應(yīng)該在盡可能手術(shù)全切除的基礎(chǔ)上再進(jìn)行輔助放射治療。對(duì)于手術(shù)中部分切除的腦膜瘤患者，術(shù)后早期更應(yīng)該積極的采取普通放射治療，因?yàn)榉暖熆梢栽黾臃堑湫湍X膜瘤患者的OS和PFS[11]。在本組研究中，術(shù)后放療的患者與未放療患者的PFS和OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明放療并未能使全部非典型腦膜瘤患者受益。目前非典型腦膜瘤治療的基本原則為，術(shù)中部分切除者術(shù)后推薦放療，對(duì)于完全切除者首發(fā)癥狀為偏癱、繼發(fā)腫瘤、腦骨侵襲、Ki67≥10%之一者推薦放療，但仍需要大樣本的研究來證實(shí)。

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