李驁 費(fèi)舟 李三中 林方家

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

膠質(zhì)瘤約占成人原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的80%，而且主要為彌漫性膠質(zhì)瘤。成人彌漫性膠質(zhì)瘤可分為較低級(jí)別膠質(zhì)瘤和高級(jí)別膠質(zhì)瘤，較低級(jí)別膠質(zhì)瘤由WHOⅡ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤組成，高級(jí)別膠質(zhì)瘤為WHO Ⅳ級(jí)[1]。目前對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，但療效仍不容樂觀。通過回顧性分析我院200例膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，分析影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的因素。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

回顧性分析2010年至2014年西京醫(yī)院神經(jīng)外科收治的膠質(zhì)瘤患者200例，其中男110例，女90例，年齡16～82歲，平均44歲。所有病例均經(jīng)病理檢查并經(jīng)上級(jí)病理醫(yī)生確診，其中WHO Ⅱ級(jí)為82例、WHO Ⅲ級(jí)60例、WHO Ⅳ級(jí)58例?；颊叩目ㄊ显u(píng)分(Karnofsky performance status, KPS)30～90分，低于60分的有12例，均值為82.85分。

二、治療方法

臨床資料以患者的病歷為主，手術(shù)切除范圍為鏡下大部分切除或全部切除。術(shù)后輔助治療主要包括化療、放療、聯(lián)合放化療和同步放化療?；熕幬餅樘婺虬?Temozolomide, TMZ)和尼莫司汀(Timustine)(福莫司汀)，尼莫司汀與福莫司汀都為亞硝基脲類化療藥物，將其歸為一組。同步放化療的化療藥物為替莫唑胺。

三、病例隨訪

對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，2015年12月進(jìn)行首次隨訪，每3～6個(gè)月電話隨訪，至2017年1月為末次隨訪。

四、終點(diǎn)事件

因膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展而導(dǎo)致死亡為本次研究的終點(diǎn)事件，截止末次隨訪時(shí)未發(fā)生終點(diǎn)事件的病例做刪失處理。在200病例中，發(fā)生終點(diǎn)事件病例數(shù)為128例，占總病例數(shù)的64%，刪失病例為72例，其中WHO Ⅱ級(jí)刪失49例、WHO Ⅲ級(jí)刪失22例，WHO Ⅳ級(jí)刪失1例。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間、生存結(jié)局為因變量，根據(jù)膠質(zhì)瘤分級(jí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分層，WHO Ⅱ～Ⅲ為較低級(jí)別膠質(zhì)瘤，WHO Ⅳ級(jí)為較高級(jí)別膠質(zhì)瘤，以年齡、化療、放療、放化療、同步放化療為自變量進(jìn)行Cox回歸分析。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

表1 臨床數(shù)據(jù)信息

Tab 1 Clinical data of patients

ItemVariableFrequency Age≤60181 >6019 Chemotherapyuntreatedwithchemtherapy95 treatedwithTMZ61 treatedwithNimustine44 Radiotherapyuntreatedwithradiotherapy141 radiotherapy59 Radiotherapyadjuvantchemotherapyuntreateda160 treatedb40 Concurrentchemoradiotherapyuntreatedc183 treatedd17

Note: a: untreated with radiotherapy adjuvant chemotherapy; b: treated with radiotherapy adjuvant chemotherapy; c: untreated with concurrent chemoradiotherapy; d: treated with concurrent chemoradiotherapy.

結(jié) 果

在影響膠質(zhì)瘤生存時(shí)間的變量中，年齡大于60歲是影響膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素，其中，年齡大與60歲的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是年齡小于等于60歲患者的1.831倍(P=0.042)。放療對(duì)于延長膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間是保護(hù)因素，行放療患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是未行放療患者的0.529倍(P=0.061)，同樣同步放化療對(duì)于改善患者生存時(shí)間是保護(hù)因素，行同步放化療是未行同步放化療患者的0.321倍(P=0.002)。在本次研究中，放療輔助化療對(duì)患者的生存期影響并未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在本研究中化療可以延長患者的生存時(shí)間(P=0.002)。通過隨訪資料，患者化療藥物為替莫唑胺(TMZ)和尼莫斯汀(福莫斯汀)，兩種藥物對(duì)患者的生存時(shí)間的影響作多因素分析提示，替莫唑胺或尼莫斯汀與未做化療的患者相比能夠改善患者的生存時(shí)間(TMZvs未做化療，P=0.001，風(fēng)險(xiǎn)比為0.413；尼莫斯汀vs未做化療，P=0.022，風(fēng)險(xiǎn)比為0.530)。當(dāng)替莫唑胺與尼莫斯汀進(jìn)行多因素分析時(shí)，圖1提示替莫唑胺化療比行尼莫斯汀化療的患者生存時(shí)間有一定改善，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示兩種藥物對(duì)于患者生存時(shí)間的影響并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(TMZvs尼莫斯汀，P=0.360)。

在對(duì)上述因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后，將患者術(shù)前的炎癥反應(yīng)指標(biāo)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)加入多因素分析。通過分析發(fā)現(xiàn)，以NLR比值為4作為截?cái)帱c(diǎn)，NLR大于等于4相對(duì)于NLR小于4對(duì)生存時(shí)間是危險(xiǎn)因素(NLR≥4比NLR<4，P=0.008，風(fēng)險(xiǎn)比為1.737)，提示術(shù)前NLR可以作為一種判斷預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

圖1 替莫唑胺和尼莫司汀對(duì)膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間影響

Fig 1 Effects of Temozolomide and Nimustine on survival time of gliomas

A: Survival time of lower grade glioma patients treated with different chemotherapy; B: Survival time of higher grade glioma patients treated with different chemotherapy.

表2 影響膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的因素

Tab 2 Factors affecting the survival time of patients with glioma

FactorBSEWalddfSig.Exp(B)95%CIforExp(B)LowerUpper Age0.6050.2974.14210.0421.8311.0233.280 Chemotherapy12.41020.002 Nimustinevsun-treated-0.6350.2785.22910.0220.5300.3080.913 TMZvsuntreated-0.8850.25711.88710.0010.4130.2500.683 TMZvsNimustine-0.2500.2730.83910.3600.7790.4561.330 Radiotherapy-0.6370.3393.51810.0610.5290.2721.029 Adjuvanta0.4500.4161.17210.2791.5690.6943.545 Concurrentb-1.1370.3609.96410.0020.3210.1580.650

Note: B: beta; SE: standard error; Wald: Wald test; df: degreed of freedom; Sig: significance level; Exp (B): risk ratio; CI: confidence interval; a: radiotherapy adjuvant chemotherapy; b: concurrent chemoradiotherapy.

討 論

腦膠質(zhì)瘤是常見的原發(fā)性腦腫瘤，惡性程度高、療效差、病死率、術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[2]。腦膠質(zhì)瘤為浸潤性生長，手術(shù)全切難度較大，腫瘤易復(fù)發(fā)，極大的影響了膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間。最新神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南指出最大安全范圍切除膠質(zhì)瘤，并輔助放化療可延長膠質(zhì)瘤患者無進(jìn)展生存期和生存期，并提出對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤可給予電場(chǎng)治療(tumor treating fields, TTF)。在指南中推薦替莫唑胺或甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿方案(procarbazine, CCNU and Vincristine, PCV)能改善患者預(yù)后[3]。在影響膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的因素中，不僅包括手術(shù)及輔助治療，還包括患者年齡、KPS評(píng)分、腫瘤分級(jí)以及膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)特征等。有研究表明膠質(zhì)瘤的組織學(xué)類型與WHO分級(jí)相關(guān)但并不是獨(dú)立影響因素，而年齡、WHO分級(jí)和甲基化表型是獨(dú)立的影響預(yù)后的因素[4]。年齡和KPS評(píng)分對(duì)生存期影響的截?cái)帱c(diǎn)的選擇有很多標(biāo)準(zhǔn)，新的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南中，規(guī)定年齡大于70歲或KPS評(píng)分小于60分為危險(xiǎn)因素[3]，也有臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)年齡的截?cái)帱c(diǎn)取60歲比較合理。除了上述因素，近期一項(xiàng)研究提示，術(shù)前的全身炎癥反應(yīng)水平可預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR)能反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)的水平。該研究提出NLR比值大于4時(shí)是危險(xiǎn)因素[5]。在另一項(xiàng)研究，通過對(duì)膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)特征分型，發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)亞組通過激活炎癥趨化因子、白細(xì)胞介素而具有炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答的分子特征，該亞型主要為WHO Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)瘤[4]。

替莫唑胺(TMZ)是新型二代烷化劑，其本身沒有直接的抗瘤活性，而是在生理pH 條件下轉(zhuǎn)化為活性化合物，作用于腫瘤細(xì)胞各個(gè)分裂時(shí)期，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，使腫瘤細(xì)胞DNA烷基化，同時(shí)具有放療增敏作用[6]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示替莫唑胺能明顯改善膠質(zhì)瘤患者的生存期[7-9]。尼莫司汀和福莫司汀屬于亞硝基脲類化療藥物，其水溶性好可以靜脈或動(dòng)脈給藥，同時(shí)其脂溶性較好易于通過血腦屏障，作用于腫瘤細(xì)胞分裂期發(fā)揮抗腫瘤作用。

回顧性分析了影響膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的因素，結(jié)果顯示年齡是影響預(yù)后的因素。在術(shù)后的輔助治療中，化療、放療和同步放化療對(duì)膠質(zhì)瘤患者的生存期都是有改善的。放療輔助化療對(duì)膠質(zhì)瘤的生存期的影響在本研究中未提示有顯著的意義，需進(jìn)一步補(bǔ)充臨床資料加以證實(shí)。體液活檢對(duì)腫瘤的檢測(cè)和腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)已取得一些成果，可以通過檢測(cè)血液中的特異性甲基化腫瘤標(biāo)志物，進(jìn)行腫瘤類型的診斷和預(yù)后的預(yù)測(cè)[8]。本研究對(duì)血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(NLR)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NLR比值可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

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